北京哪家看白癜风比较好 http://www.csjkc.com/m/衰老是一种程序化的细胞反应，可在应激后被激活，最终导致细胞状态发生改变。当面临不可修复的损伤时，特别是在疾病或慢性衰老相关的损伤期间，许多细胞要么经历程序性细胞死亡(凋亡)，要么转变为抗凋亡的非增殖性衰老状态。在老年人中，衰老细胞的积累会导致组织功能障碍。特别是，最近的研究表明，尽管神经元处于有丝分裂后，无法经历标志性的增殖停滞，但它们也会经历衰老。此外，神经元衰老在神经退行性疾病中也被广泛观察到。年6月27日，来自美国加利福尼亚州拉霍亚索尔克生物研究所遗传学实验室的FREDH.GAGE教授团队在Science杂志发表题为“Neuronalsenescencemaydrivebrainaging”的文章，该文章指出神经元衰老是导致大脑衰老的重要原因。神经元衰老是一种主要由各种形式的衰老相关应激(包括DNA损伤、活性氧(ROS)或致癌信号)引起的状态变化，导致神经元代谢活跃，但信息处理能力不足。神经元衰老的应激反应初始阶段最终会进入成熟的衰老状态，伴随表观遗传和形态重构、代谢重编程，以及形成一种称为衰老相关分泌表型(SASP)的细胞因子和趋化因子的炎症混合物，可激活附近的细胞，包括星形胶质细胞和小胶质细胞。神经元是一种自出生以来就处于有丝分裂后的细胞类型，鉴于长期以来被认为是衰老状态的核心，在神经元中发现衰老是令人惊讶的。人类大脑中的神经元群是多样而复杂的，人们正在努力开发一个完整的脑细胞图谱。考虑到这种多样性，是否有特定的神经元亚型易受衰老影响?最常报道的亚型是来自皮质区域的兴奋性神经元，特别是前额皮质。衰老神经元通常在神经退行性疾病中观察到，主要是阿尔茨海默病，但也在其他情况下观察到，包括进行性核上性麻痹和高胰岛素血症。在使用衰老的人类皮质神经元的体外模型中，表达兴奋性谷氨酸的细胞比表达抑制性γ-氨基丁酸(GABA)的细胞更频繁的衰老。人类大脑的单细胞分析发现，皮层兴奋性神经元是导致衰老的最常见的神经元亚型。影响更具体的神经元亚群的疾病可表现出衰老表型，如帕金森病中人类诱导性多能干细胞(iPSC)衍生的多巴胺能中脑神经元或人类和小鼠急性身体损伤部位周围的神经元。小脑的衰老不太明显，在小鼠衰老或DNA损伤过程中可观察到衰老，但在人类全脑识别衰老神经元的过程中，这些细胞基本上不存在。衰老神经元与受疾病影响区域的共定位表明致病机制始于神经元衰老和/或促进神经元衰老。鉴于研究神经元衰老的研究数量相对较少，其他与衰老相关的应激源很可能也会引发非兴奋性或皮质亚型的衰老。一个主要的挑战是尚未建立一种特定的、通用的衰老标记。由于衰老表型的内在复杂性和无数的细胞类型可以衰老，目前公认的策略是多标记方法。这种方法导致各种各样的表型被分类为神经元衰老的标志物，其中一些是在非衰老状态下观察到的。神经元衰老的最常见标志之一是细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的表达，包括p21、p16和p19。人类衰老神经元中p21的表达最初较高，但在衰老后期随着形态变化和SASP等其他特征的发展而降低，突显了表型的时间异质性。在小鼠和人类iPSC衍生的神经元的神经元衰老中，经常观察到p16的表达，在阿尔茨海默病的人类神经元衰老中存在p19的表达。DNA损伤标记物在神经元衰老中也很突出，证据是DSB标记物磷酸化组蛋白H2AX(γ-H2AX)的存在、细胞核大小或结构的变化，以及表观遗传重组和衰老相关异染色质灶的形成。许多神经元衰老研究报道了溶酶体酸化和溶酶体衰老相关的β-半乳糖苷酶，但这些作为神经元衰老标志物的最终可靠性尚不清楚。神经元是寿命极长的细胞，具有高代谢需求，并伴有ROS的产生。这些代谢需求需要依赖自噬来回收氧化的大分子结构和细胞器。因此，自噬受损会导致ROS诱导损伤的积累，随后在体外大鼠神经元中产生衰老反应。相反，缺乏自噬诱导的GATA结合蛋白4(GATA4)表达抑制会促进神经元SASP。神经元的代谢需求也使其容易通过线粒体机制衰老。最近对老年人类细胞培养模型的研究发现，氧化磷酸化受损与人类神经元的衰老有关。氧化磷酸化与电子传递的脱钩和ROS增加一直被认为是神经元衰老的标志，而线粒体功能障碍是帕金森神经元衰老的核心组成部分。神经元在生命早期经历神经干细胞的终末分化，随后是永久性的细胞周期停滞。因此，神经元经历了与年龄相关的压力，最终在生命晚期出现衰老表型的亚群。尽管非增生性，衰老神经元呈现出与衰老相关的其他常见表型。由于神经元衰老在神经退行性疾病中比在健康衰老中更常见，代谢改变可能是神经退行性发病机制的早期表型改变，衰老似乎是一种代偿机制，以抵抗高ROS的环境。在这种状态下，增加生物合成糖酵解中间体或氧化损伤可诱导神经元这种能量需求特别高的细胞类型衰老。长期衰老可导致SASP释放引起的神经退行性变以及周围细胞不可逆神经炎症的累积效应。神经元SASP在脑病发病过程中会不会影响邻近细胞呢?在衰老的人脑中发现，表达p16的神经元和胶质细胞最显著地聚集在p16阳性的成熟神经元周围。许多SASP因子会吸引免疫细胞，据报道，在体外的人类ipsc来源的帕金森病神经元或小鼠中含有DSB的神经元中，小胶质细胞被衰老的神经元激活。在阿尔茨海默病小鼠模型中，选择性化学清除衰老细胞(senolysis)后，小胶质细胞的活性也降低了。此外，从衰老神经元培养物中提取的培养基在星形胶质细胞中引发了反应性表型，并在体外诱导原代大鼠神经元过早衰老。在大脑衰老和疾病期间，也观察到衰老胶质细胞数量增加，神经元SASP可能是这些细胞衰老触发应激的来源。在神经元中报道的SASP因子是多种多样的，并可能根据衰老的时间阶段、细胞类型、模型系统和衰老启动者的性质而有所不同。IL-6是一种广泛观察到的神经元SASP因子，包括在体外的人类阿尔茨海默病脑脊液和神经元中，在体外的衰老大鼠神经元中，在体内的人和小鼠中风后的神经元中，以及在小鼠的DSB神经元中。细胞内在免疫反应似乎是维持神经元SASP的可能机制，可能是通过DNA损伤反应信号传导、GATA4活性或核因子κB(NF-κB)信号传导。然而，许多其他SASP因素可能仍有待发现，确定介导免疫或胶质细胞活化的关键特征将是重要的，这些因素可能在发病机制中起作用。衰老细胞是改善与年龄相关的衰退的主要目标。衰老神经元能否成为治疗脑部疾病的靶点?衰老神经元对抗衰老药物很敏感，抗衰老药物是一种选择性诱导衰老细胞凋亡的药物。许多抗衰老药物不断被开发，但那些大于da的药物不太可能穿过血脑屏障(BBB)。迄今为止收集到的关于神经元衰老的证据表明，持续衰老的神经元在触发大脑衰老中起着关键作用。因此，准确识别和靶向衰老神经元为干预与年龄相关的疾病提供了机会。考虑到人口老龄化和对年龄相关疾病的治疗干预的巨大需求，对神经元衰老的研究和理解将有助于开发更先进、更精确的抗衰疗法。参考文献：
