JInternMedConceptsPract作者：王清苏莫晰赵辉徐运邱树卫
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国内外指南均将NMOSD归类为六大临床综合征，临床表现取决于病灶发生位置，最经典的是视神经炎和脊髓炎的症状，但不局限于此，有些表现为复杂、多变的临床症状，识别和掌握NMOSD非典型临床表现有助于神经科医师更深刻地认识该疾病。英国和印度2项NMOSD回顾性研究及国内胡学强团队、戚晓昆团队曾研究报道，NMOSD患者的神经性瘙痒发生率并不低，提示真实世界中神经性瘙痒发生被严重低估，未引起重视，识别和研究神经性瘙痒对于NMOSD诊断和病情判断具有重要作用，本文对2例以神经性瘙痒为复发标志的视神经脊髓炎谱系疾病进行报告，以期引起临床医师的重视。
病例一
患者女性，36岁，因“双眼视力下降16年，左上肢乏力4d”于年4月入我科。患者约16年前出现双眼视物模糊，在我院诊断“多发性硬化”，予肾上腺皮质激素（激素）和丙种球蛋白治疗，并行自体干细胞移植，其后长期未复发，但遗留左眼失明，右眼视力下降。2个月前突发左侧耳聋，医院给予激素治疗好转。1个月前出现左颈部瘙痒感（见图1A），无皮疹，搔抓后不能缓解，有抓痕，外用贴剂治疗不缓解。4d前突发左上肢乏力，以远端为主，伴肢体麻木。既往史、个人史与家族史无特殊。
A：患者瘙痒位置模式图；B：左侧颈髓C1~2短节段异常信号
入院查体：内科无异常；神经系统：神志清，语言流利，左眼失明，右眼视力下降，左上肢远端肌力3级。左侧指鼻试验欠稳准。双侧腱反射活跃，左下肢髌阵挛、踝阵挛阳性，余未见异常。实验室检查：血清抗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性（1∶32）、抗髓鞘碱性蛋白（MBP）抗体阴性、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体阴性。影像学检查颈椎磁共振成像（MRI）：颈髓异常信号影，考虑脱髓鞘病变（见图1B），视神经MRI示双侧视神经异常。诊断视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。予甲泼尼龙1.0g冲击治疗和免疫球蛋白调节免疫，加巴喷丁和普瑞巴林（商品名：乐瑞卡）抗瘙痒，约2周后左上肢无力与瘙痒症状缓解。出院予泼尼松和吗替麦考酚酯预防复发。3个月后电话随访未复发。
病例二
患者女性，34岁，因“反复视物模糊、肢体乏力8年，再发2个月”于年7月入院。患者年3月突发头晕、左侧周围性面瘫、复视及双侧共济失调，外院查头颅MRI示脑干左侧异常信号，诊断脑干脱髓鞘病变，予甲泼尼龙0.5g冲击治疗，症状部分缓解。同年7月出现视物模糊，右上肢麻木无力，外院头颅MRI示延髓背外侧异常信号，脑脊液AQP4-IgG抗体阴性，诊断多发性硬化，予甲泼尼龙冲击治疗，其后长期口服激素。年10月出现左侧上眼睑瘙痒感（见图2A），伴蚁走感，持续约3周，其后双下肢乏力、头晕、耳鸣，外院复查血清AQP4阴性，头颅及颈椎MRI示延髓异常信号，考虑多发性硬化复发，予甲泼尼龙0.25g治疗后逐渐减量，症状缓解。年6月右侧面部麻木，双下肢乏力，外院甲泼尼龙0.5g冲击并加用硫唑嘌50mg，2次/d。年1月出现腹部持续性瘙痒2周（见图2A），其后双下肢无力、麻木，进行性加重，渐至肌力0级，外院胸髓MRI示T3~6胸髓异常信号，予丙种球蛋白、甲泼尼龙治疗，腹部瘙痒消失，运动功能恢复差。
A：瘙痒位置模式图；B：MRIT2像：延髓病灶；C、D：T2~10异常信号
同年6月至我院，行腰椎穿刺脑脊液检查，脑脊液常规：白细胞计数为3.0×/L，淋巴细胞比例%；脑脊液生化示葡萄糖3.63mmol/L，氯.7mmol/L，蛋白定量.3（~）mg/L；白蛋白.0mg/L；IgG:42.40mg/L；脑脊液细胞学未见明显异常。脑脊液抗AQP4抗体IgG++（1∶32）；血抗AQP4抗体IgG++（1∶32）。头颅及脊髓MRI示延髓及T2~10水平脊髓内异常信号（见图2B~D）。修正诊断为NMOSD。予人免疫球蛋白、甲泼尼龙治疗，下肢肌力2~3级，出院后甲泼尼龙缓慢减量并加用硫唑嘌呤，下肢肌力渐恢复至4~5-级。年5月视物模糊，在我院予丙种球蛋白治疗效果欠佳，7月患者视物模糊较前加重，收住我科。年曾发生双侧股骨头坏死。入院体格检查：神志清，言语清晰。双眼视力减退，左眼矫正视力0.4，右眼矫正视力0.7，双眼右侧视野缺损。右下肢近端肌力4级，远端肌力5-级，左下肢肌力5-级。右下肢浅感觉减退，左下肢浅感觉正常。双侧病理征阳性，余正常。查视神经薄层MRI示左侧视神经炎可能。予甲泼尼龙冲击治疗，2周后左眼矫正视力0.7，右眼矫正视力0.9。其后激素逐渐减量和硫唑嘌呤预防复发。
讨论
NMOSD是严重的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，是在视神经脊髓炎（NMO）基础上逐渐发展和丰富而来，这主要归因于年AQP4抗体的发现，对NMO的认知发生根本性改变，从而建立起以AQP4抗体为基础的NMOSD诊断体系。因此，NMOSD不再局限于视神经炎和急性长节断性脊髓炎，而是特指一组潜在发病机制与NMO相近、但临床累及范围局限、不完全符合NMO诊断标准的相关疾病。故而，NMOSD临床特征不再局限于视神经炎和脊髓炎所导致的症状，而表现为更复杂、更多变的临床症状。识别和掌握NMOSD非典型临床表现有助于神经科医师更深刻地认识该疾病。
国内外指南均将NMOSD归类为六大临床综合征，临床表现取决于病灶发生位置，最经典的是视神经炎和脊髓炎的症状。少见或不典型症状包括最后区综合征相关的顽固性呃逆、呕吐等，急性脑干综合征相关的头晕、眼动障碍、共济失调、听力下降、三叉神经痛等，急性间脑综合征相关的嗜睡、发作性睡病、低钠血症、体温调节异常等，以及急性大脑综合征相关的认知障碍、癫痫等。一项例NMOSD病例回顾分析显示，31.4%患者合并脑干症状，排名前4位的症状分别是呕吐（15.5%）、呃逆（10.5%）、眼动障碍（9.3%）及神经性瘙痒（5.8%）；而在合并脑干症状的NMOSD患者中，54.3%患者以脑干症状首发。来自英国和印度2NMOSD回顾性研究中，分别纳入45例和57例患者，病程中神经性瘙痒发生率分别为26.7%和26.3%。国内胡学强团队报道，AQP4阳性NMOSD患者神经性瘙痒发生率为40%，而戚晓昆团队研究显示，该发生率高达62.3%。因此，真实世界中神经性瘙痒发生被严重低估，未引起重视，识别和研究神经性瘙痒对于NMOSD诊断和病情判断具有重要作用。
瘙痒是皮肤或黏膜的一种不愉快的异常感觉，能激起搔抓欲望以缓解。神经性瘙痒是指由于神经病变所致的瘙痒感觉，属于神经病理性感觉异常。然而，长期以来，神经性瘙痒并未受到神经科医师重视，甚至尚未意识到神经性瘙痒是NMOSD重要的临床特征。
神经性瘙痒通常表现为强烈瘙痒感，难以抑制地搔刮，从而导致皮肤破损。症状表现为发作性或持续性，每次发作数分钟，发作次数不定，可持续数天、数周甚至数月，中位时间8.5d左右。李尧等报道瘙痒通常持续8~45d，中位时间18.5d，但只有5例患者。本文2例患者均为持续性瘙痒，2~3周或1个月后出现视神经或脊髓症状。通常伴感觉异常、痛觉过敏、麻木或疼痛。瘙痒多自发出现，亦可触碰刺激或运动诱发。神经性瘙痒可为NMOSD首发症状，亦可在复发期先于脊髓炎出现。He等研究中38例患者合并神经性瘙痒，16例患者首发表现为神经性瘙痒，其后出现脊髓炎；10例患者瘙痒与脊髓炎同时发生；6例患者瘙痒迟于脊髓炎。而本文2例患者均在瘙痒发生2周后，出现影像证实的延髓和胸髓病灶。
神经性瘙痒通常与其NMOSD病灶相互关联。Netravathi等报道中，神经性瘙痒大部分位于颈部，次之位于颈胸交界区，三叉神经分布区及腰部皮肤；与之对应，影像学证实延髓颈髓交界至胸髓节段是最常见的受累部位，其次是颈胸髓、延髓颈髓交界至颈髓、颈髓和胸髓；神经性瘙痒可能是AQP4阳性NMOSD患者复发或诊断标志物。本文中2例患者瘙痒与病灶相对应。需要指出的是，胡学强报道中，神经性瘙痒发生部位与病灶并不完全一致。
经典视神经脊髓炎的脊髓病变通常为长节段横贯性损害，要求MRI病灶≥3个椎体节段。病例1脊髓病灶表现为C1~2短节段非横贯性损害，但其瘙痒部位位于C3皮节，提示C3节段亦受累。国内Zhang等报道此类非横贯性短节段病灶，激素治疗反应较好，远期预后较佳。本文病例1治疗反应与之相似。
目前，NMOSD患者发生神经性瘙痒的确切机制尚不明确。皮肤瘙痒通过外周皮肤感受器向脊髓后角传导，然后通过脊髓丘脑束传导至丘脑，最终传导至大脑皮层初级感觉中枢。除脊髓后角外，中央导水管周围灰质可能也是瘙痒的传导通路，而且不排除AQP4抗体为敏感性传导介质。
总之，神经性瘙痒是NMOSD重要的临床症状，可能是诊断或复发的标志事件，尽早明确诊断和判断复发，尽早治疗有助于减轻神经功能损害，减少患者痛苦。
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