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论坛导读：为提高我国罕见病规范化诊疗水平，保障医疗质量和医疗安全，维护罕见病患者健康权益，根据年国家卫计委等5部门印发的《第一批罕见病目录》，国家卫生健康委罕见病诊疗与保障专家委员会办公室（中国医医院）牵头制定了本罕见病诊疗指南（年版）。

概述

自身免疫性脑炎（autoimmuneencephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，但一般特指抗神经抗体相关的脑炎，例如抗NMDA受体脑炎等。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE。急性播散性脑脊髓炎、Bickerstaff脑干脑炎等也属于广义的AE范畴。

病因和流行病学

主要通过体液或者细胞免疫反应介导中枢神经系统损伤。其中抗细胞表面蛋白抗体通常具有明确的致病性。抗NMDAR抗体可导致神经元表面的NMDAR可逆性的减少，并不引起神经元坏死。肿瘤和前驱感染事件常为AE的诱因。

AE患病比例占脑炎病例的10％～20％，估算年发病率为1/10万左右。抗NMDAR脑炎约占AE病例的80％，其他AE相关抗体包括：抗GAD、CASPR2、IgLON5、AMPAR、DPPX等。

AE相关的抗神经抗体包括两类：

①抗细胞内抗原抗体；

②抗细胞表面抗体（表9-1）。

表9-1自身免疫性脑炎相关的抗神经细胞抗体

分类

抗原

抗原位置

脑炎综合征

肿瘤的比例

主要肿瘤类型

抗细胞内抗原抗体

Hu

神经元细胞核

边缘性脑炎

＞95％

小细胞肺癌

Ma2

神经元细胞核仁

边缘性脑炎

＞95％

精原细胞瘤

GAD

神经元胞浆

边缘性脑炎

25％

胸腺瘤，小细胞肺癌

两性蛋白

神经元胞浆

边缘性脑炎

46％～79％

小细胞肺癌，乳腺癌

CV2

少突胶质细胞胞浆

边缘性脑炎

86.5％

小细胞肺癌，胸腺瘤

抗细胞表面抗原抗体

NMDA受体

神经元细胞膜

抗NMDA受体脑炎

因性别、年龄而异

卵巢畸胎瘤

AMPAR

神经元细胞膜

边缘性脑炎

65％

胸腺瘤，小细胞肺癌

GABABR

神经元细胞膜

边缘性脑炎

50％

小细胞肺癌

LGI1

神经元细胞膜

边缘性脑炎

5％～10％

胸腺瘤

CASPR2

神经元细胞膜

Morvan综合征，边缘性脑炎

20％～50％

胸腺瘤

DPPX

神经元细胞膜

脑炎，多伴有腹泻

＜10％

淋巴瘤

IgLON5

神经元细胞膜

脑病合并睡眠障碍

0％

--

GlyR

神经元细胞膜

PERM

＜10％

胸腺瘤

GABAAR

神经元细胞膜

脑炎

＜5％

胸腺瘤

mGluR5

神经元细胞膜

脑炎

70％

霍奇金淋巴瘤

D2R

神经元细胞膜

基底节脑炎

0％

--

neurexin-3α

神经元细胞膜

脑炎

--

--

MOG

少突胶质细胞膜

ADEM等

0％

0％

注：部分抗体依与其他神经综合征相关，如僵人综合征、亚急性小脑变性与感觉神经元神经病等。neurexin-3alpha.突触蛋白-3α。GAD.glutamicaciddecarboxylase，谷氨酸脱羧酶。CASPR2.contactinassociatedprotein2，接触蛋白相关蛋白样蛋白2。DPPX.dipeptidyl-peptidase-likeprotein-6，二肽基肽酶样蛋白-6。Amphiphysin.两性蛋白。NMDAR.N-methyl-D-aspartatereceptor，N-甲基-D-天冬氨酸受体。AMPAR.α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体。GABABR.γ-aminobutyricacidtypeBreceptor，γ-氨基丁酸B型受体。LGI1.Leucine-richglioma-inactivatedprotein1，富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1。VGKC.voltage-gatedpotassiumchannel，电压门控钾离子通道。DPPX.Dipeptidyl-peptidase-likeprotein，二肽基肽酶样蛋白。D2R.Dopamine2R，多巴胺2型受体。GlyR.Glycinereceptor，甘氨酸受体。PERM.progressiveencephalomyelitiswithrigidityandmyoclonus，伴有肌强直及阵挛的进行性脑脊髓炎。MOG.myelinoligodendrocyteglycoprotein，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白。ADEM.acutedisseminatedencephalomyelitis，急性播散性脑脊髓炎

临床表现

主要症状包括精神行为异常、认知障碍、记忆力下降、癫zaozi发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动，意识水平下降、自主神经功能障碍等。其他伴随症状包括睡眠障碍、CNS局灶性损害、脑干、小脑症状以及周围神经和神经肌肉接头受累等。

临床可分为3种主要类型：

①抗NMDAR脑炎，抗NMDAR脑炎是AE的最主要类型，其特征性临床表现符合弥漫性脑炎。

②边缘性脑炎，以精神行为异常、颞叶癫zaozi和近记忆力障碍为主要症状，常见的边缘性脑炎有抗LGI1抗体、抗GABABR抗体与抗AMPAR抗体相关的脑炎。

③其他类型AE，包括莫旺综合征、抗DPPX抗体相关脑炎、抗IgLON5抗体相关脑病、自身免疫性小脑性共济失调等。

辅助检查

具有以下一个或者多个的辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。

1.脑脊液异常CSF白细胞增多（＞5×/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者CSF寡克隆区带阳性。

2.神经影像学或者电生理异常MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢；或者EEG异常：局灶性癫zaozi或者癫zaozi样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。

3.与AE相关的特定类型的肿瘤例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤等。

诊断

根据《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》的建议，AE诊断标准如下：

1.诊断条件包括临床表现、辅助检查、确诊实验与排除其他病因4个方面。

（1）临床表现：急性或者亚急性起病（＜3个月），具备以下一个或者多个神经与精神症状或者临床综合征。

1）边缘系统症状：近事记忆减退、癫zaozi发作、精神行为异常，3个症状中的一个或者多个。

2）脑炎综合征：弥漫性或者多灶性脑损害的临床表现。

3）基底节和（或者）间脑/下丘脑受累的临床表现。

4）精神障碍，且精神心理专科认为不符合非器质性疾病。

（2）辅助检查：具有以下一个或者多个辅助检查发现，或者合并相关肿瘤。

1）脑脊液异常：CSF白细胞增多（＞5×/L）；或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症；或者CSF寡克隆区带阳性。

2）神经影像学或者电生理异常：MRI边缘系统T2或者FLAIR异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的T2或者FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中）；或者PET边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和（或）基底节的高代谢；或者EEG异常：局灶性癫zaozi或者癫zaozi样放电（位于颞叶或者颞叶以外），或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。

3）与AE相关的特定类型的肿瘤：例如边缘性脑炎合并小细胞肺癌，抗NMDAR脑炎合并畸胎瘤等。

（3）确诊实验：抗神经元表面抗原的自身抗体阳性。抗体检测主要采用间接免疫荧光法（indirectimmunofluorescenceassay，IIF）。基于细胞底物的实验（cellbasedassay，CBA）具有较高的特异性和敏感性。应尽量对患者的配对的脑脊液与血清标本进行检测，脑脊液与血清的起始稀释滴度分别为1:1与1:10。

（4）合理地排除其他病因

2.诊断标准包括可能的AE与确诊的AE。

（1）可能的AE：符合A、B与D3个条件。

（2）确诊的AE：符合A、B、C与D4个条件。

鉴别诊断

1.感染性疾病病*性脑炎、神经梅*、细菌等所致的中枢神经系统感染、Creutzfeldt-Jakob病等。

2.代谢性与中*性脑病Wernicke脑病、肝性脑病、肺性脑病、肾性脑病等，青霉素类或者喹诺酮类等抗生素、化疗药物或者免疫抑制剂等引起的中*性脑病、放射性脑病等。

3.肿瘤性疾病颅内原发肿瘤，例如大脑胶质瘤病与原发CNS淋巴瘤等；颅内转移瘤。

4.神经系统遗传性或者变性病线粒体脑病或者线粒体脑肌病、甲基丙二酸血症、肾上腺脑白质营养不良、路易体痴呆、多系统萎缩、遗传性小脑变性等。

治疗

自身免疫性脑炎的治疗包括免疫治疗、对癫zaozi发作和精神症状的症状治疗、支持治疗、康复治疗等。

免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的自身免疫性脑炎患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除。AE患者如果合并恶性肿瘤，应由相关专科进行手术、化疗与放疗等综合抗肿瘤治疗。

AE总体预后良好。80％左右的抗NMDAR脑炎患者功能恢复良好，病死率2.9％～9.5％。抗GABABR抗体相关脑炎合并小细胞肺癌者预后较差。

诊疗流程

参见以下抗NMDAR脑炎。

抗NMDAR脑炎

抗NMDAR脑炎是由抗NMDAR抗体介导的自身免疫性脑炎，是自身免疫脑炎的最主要类型。

临床表现

1.儿童、青年多见，女性多于男性。

2.急性起病，多在2周至数周内达高峰。病前可有发热和头痛等前驱症状。

3.主要表现为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、言语障碍/缄默、运动障碍/自主运动，意识水平下降/昏迷、自主神经功能障碍等。自主神经功能障碍包括窦性心动过速、心动过缓、泌涎增多、中枢性低通气低血压和中枢性发热等。

4.CNS局灶性损害的症状，例如复视、共济失调等。

辅助检查

1.脑脊液检查腰穿脑脊液压力正常或者升高，超过mmH2O者少见。脑脊液白细胞数轻度升高或者正常，少数超过×/L，脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，可见浆细胞。脑脊液蛋白轻度升高，脑脊液的寡克隆区带可呈阳性，脑脊液抗NMDAR抗体阳性。

2.头MRI多数患者头MRI无明显异常，或者仅有散在的皮质、皮质点片状FLAIR高信号；部分患者可见边缘系统FLAIR和T2高信号，病灶分布可超出边缘系统的范围。

3.头FDG-PET/CT可见代谢异常，以双侧枕叶代谢明显减低为主要特点。

4.脑电图多呈弥漫或者多灶的慢波，偶尔可见癫痫波，异常δ刷是该病较特异性的脑电图改变，多见于重症患者。

5.肿瘤学卵巢畸胎瘤在青年女性患者中较常见。中国女性抗NMDAR脑炎患者卵巢畸胎瘤的发生率为14.3％～47.8％。卵巢超声和盆腔CT有助于发现卵巢畸胎瘤，卵巢微小畸胎瘤的影像学检查可以为阴性。男性患者合并肿瘤者罕见。

诊断（图9-1）

诊断标准：确诊的抗NMDAR脑炎需要符合以下3项（参考年LancetNeurol标准）：

1.6项主要症状中的1项或者多项：

①精神行为异常或认知障碍；

②言语障碍；

③癫痫发作；

④运动障碍/不自主运动；

⑤意识水平下降；

⑥自主神经功能障碍或中枢性低通气。

2.抗NMDAR抗体阳性建议以脑脊液CBA法抗体阳性为准。若仅有血清标本可供检测，除了CBA结果阳性，还需要采用TBA与培养神经元进行IIF予以最终确认。

3.合理地排除其他疾病病因。

治疗

免疫治疗分为一线免疫治疗、二线免疫治疗和长程免疫治疗。

一线免疫治疗包括糖皮质激素、静脉免疫球蛋白和血浆置换。

二线免疫药物包括利妥昔单抗与静脉环磷酰胺等，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。长程免疫治疗药物包括吗替麦考酚酯与硫唑嘌呤等，主要用于复发病例，也可以用于一线免疫治疗效果不佳的患者和肿瘤阴性的抗NMDAR脑炎患者。

其他免疫治疗包括鞘内注射甲氨蝶呤与地塞米松等。抗NMDAR脑炎患者一经发现卵巢畸胎瘤，应尽快予以切除（图9-2）。

抗LGI1抗体相关脑炎

抗LGI1抗体相关脑炎由抗LGI1抗体介导，是自身免疫性边缘性脑炎的主要类型之一，病变以海马区受累为主，也可累及基底节区。

临床表现

1.多见于中老年人，男性多于女性。

2.多数呈急性或者亚急性起病。

3.主要症状包括：癫zaozi发作、近事记忆力下降、精神行为异常。

4.癫zaozi发作：以各种形式的颞叶癫zaozi常见。

5.面-臂肌张力障碍发作（faciobrachialdystonicseizure，FBDS）是该病特征性发作性症状，表现为单侧手臂及面部乃至下肢的频繁、短暂的肌张力障碍样发作。发作时间通常短暂，一般＜3秒，发作频繁时可达每日数十次，可同时伴有双侧肌张力障碍样发作、感觉异常先兆、意识改变等。

6.部分患者可以合并语言障碍、睡眠障碍、小脑性共济失调和抗利尿激素分泌不当综合征（顽固性低钠血症）等。

辅助检查

1.脑脊液检查多数腰穿压力正常，脑脊液白细胞数正常或者轻度升高，脑脊液寡克隆区带可呈阳性。

2.头MRI多数可见单侧或者双侧颞叶内侧（杏仁体与海马）异常信号，部分可见杏仁体肥大，以FLAIR相敏感，部分患者可见基底节区异常信号。

3.正电子发射计算机断层显像（positronemissiontomography，PET）可见内侧颞叶与基底节区呈高代谢。

4.脑电图FBDS发作期脑电图异常比例占21～％30％，FBDS发作间期可表现为轻度弥漫性慢波或双侧额颞叶慢波，也可完全正常。

诊断

诊断标准可参考以上中国自身免疫性脑炎诊治专家共识的确诊标准。具体诊断要点包括：

①急性或者亚急性起病，进行性加重。

②临床表现符合边缘性脑炎，或者表现为FBDS。

③脑脊液白细胞数正常或者呈轻度淋巴细胞性炎症。

④头MRI：双侧或者单侧的颞叶内侧异常信号，或者无明显异常。

⑤脑电图异常或者正常。

⑥血清和（或）者脑脊液抗LGI1抗体阳性。

治疗

免疫治疗方案见自身免疫性脑炎的治疗部分。建议参考《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》（参考文献9）。

参考文献

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[2]Gresa-ArribasN,PlanagumaJ,Petit-PedrolM,etal.Humanneurexin-3alphaantibodiesassociatewithencephalitisandaltersynapsedevelopment.Neurology,,86:-.

[3]DalmauJ,LancasterE,Martinez-HernandezE,,etal.Clinicalexperienceandlaboratoryinvestigationsinpatientswithanti-NMDARencephalitis.TheLancetNeurology,,10:63-74.

[4]WangR,GuanHZ,RenHT,,etal.CSFfindingsinpatientswithanti-N-methyl-D-aspartatereceptor-encephalitis.Seizure,,29:-.

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[6]许春伶,赵伟秦,李继梅,等.抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎一例.中华神经科杂志,,43:-.

[7]GuanHZ,RenHT,YangXZ,etal.Limbicencephalitisassociatedwithanti-gamma-aminobutyricacidBreceptorantibodies:acaseseriesfromChina.Chinesemedicaljournal,,:-.

[8]任海涛,崔丽英,关鸿志,等.不明病因脑炎中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的筛查诊断.中华神经科杂志,,47:-.

[9]中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识.中华神经科杂志,,50:91-98.