进行性肌阵挛癫痫(progressivemyoclonic-epilepsy，PME)是一组多病因、少见的与遗传密切相关的疾病，通常于儿童或青少年时期起病，其临床特征为：病情进展性、预后不良，以癫痫性肌阵挛为主的多种癫痫发作，以认知功能障碍、共济失调为主的进行性退化的神经系统变性病性功能障碍等。发病比例约占成人及儿童癫痫患者的1％。
PME根据遗传形式及病因的不同主要可以分为六种不同的类型：神经元蜡样脂褐质沉积病(neuronalceroidlipofuscinosis，NCL)、Lafora病、Unverricht-Lundborg病(Unverricht-Lundborgdisease，ULD)、涎酸沉积病(Sialidosis)、肌阵挛癫痫伴破碎红纤维病(myoclonicepilepsywithraggedredfiber，MERRF)、齿状核红核苍白球路易体萎缩(tentatorubralpallidoluy-sianatrophy，DRPLA)。
一、PME分类
1．Unverricht—Lundborg病（波罗的海肌阵挛）：
患者发病年龄通常为6～16岁，最迟18岁发病。发作主要形式为强直阵挛发作或对刺激敏感的肌阵挛发作，发作多为晨起时，无规律、不对称且可发生在肢体任何部位。发病前患者精神运动发育多正常，小脑受损体征出现较晚且相对轻微，多在5～10年内，发病后逐渐出现共济失调、震颤、构音障碍，不伴认知功能障碍或轻度受损，患者40岁后症状逐渐稳定。情感易于激惹，眼球活动正常。患者脑电图早期无明显特异性，多表现为脑电频率减慢伴阵发性痫样放电，与其他类型PME不同的是ULD患者睡眠脑电图多无异常。头颅MRI检查可无异常或有局部、全脑萎缩征象但无特异性。ULD病为常染色体隐性遗传病，相关基因为EPM1A／CSTB、EPM1B／PRIKCLE1，基因产物为CystatinB、PRICKLE1。21号染色体上胱蛋白酶抑制剂B(CYSB)基因(PME1A)突变引起机体各组织细胞异常凋亡或通过抑制组织蛋白酶活性引起神经系统变性。预后多样。
2.Lafora病：
患者多于12~17岁起病，发病前一般没有精神运动发育异常，但患者发病后多有严重的肌阵挛发作和强直阵挛发作，肌阵挛常由于光刺激(光敏感性肌阵挛发作）或本体感觉的冲动所诱发。发病早期阶段，约50％的患者有简单和复杂性视幻觉性发作(枕叶癫痫发作)，早期出现小脑受损体征以及显著的认知功能障碍，常合并抑郁症状，眼球活动正常。患者脑电图表现多随病情进展，慢背景下的全导棘慢波和多棘慢波；或局限性、多灶性放电，以头后部电极为著，易被低频闪光刺激诱发。活检可发现该病多数患者神经系统、心脏、肌肉等组织细胞中存在PAS染色阳性的葡聚糖沉积物Lafora小体，对于活检未发现Lafora小体的患者也不能完全排除此病，可根据临床表现、基因检测等确诊。该病为常染色体隐性遗传病，目前发现的两个致病基因分别定位于染色体6q24(EPM2A/Laforin基因)和p22(EPM2B/Malin基因)分别编码酪氨酸磷酸酶和泛素蛋白连接酶参与调节糖代谢及神经元突触传导。EPM2B基因突变比EPM2A基因突变患者病情发展慢。也有患者无以上两个基因突变但表现为Lafora病的临床特点提示该病有其他基因突变可能。预后不良，多数患者于发病后10年内死亡。
3．神经元蜡样脂褐质沉积病：
NCL是一组儿童最常见的遗传性进行性神经系统变性病，以脑、视网膜萎缩，自体脂褐质色素在中枢神经系统和其他器官组织的沉积为特征的溶酶体贮积病。主要组织细胞病变特征为溶酶体内脂质沉积，且沉积物中包含的主要蛋白质为线粒体ATP酶亚基C（除NCL1中SAPA和D）。主要临床症状包括快速的视力恶化，癫痫发作，进行性智力障碍，运动失调和行为变化。发病率为每10万新生儿中出现1.2个患者，不同的国家和地区其发病率不一样，NCL的不同亚型发病频率在不同国家和地区也不尽相同，在芬兰婴儿型较常见意大利晚期婴儿型常见，而在德国以青少年型居多，明确诊断的患者也是以青少年型居多。
多为常染色体隐性遗传病，相关基因为CLN1~CLN3、CLN5~CLN8、CLN10，其编码蛋白CLN8P位于内质网和内质网与高尔基体中间连接为跨膜蛋白，包括个氨基酸，至少5个跨膜域，具有疏水性，其功能及功能调节机制目前尚不清楚。主要可以分为以下几种类型：
(1)婴儿晚期型：发病年龄1～4岁，病程3~10年，早期表现为肌阵挛、强直-阵挛和不典型失神发作，病后数月出现共济失调、进行性智力衰退、痉挛性抽搐和视力障碍，病情进展迅速。脑电图背景活动缓慢，有广泛性棘波、多棘-慢波，特别是枕部多时相棘波放电，对光刺激敏感。视觉诱发电位、体感诱发电位异常。眼底视网膜血管减少，视神经萎缩。
电镜下可见自发荧光曲线性颗粒状包涵小体。羊水、绒毛、胎儿皮肤细胞的超微结构研究可用于产前诊断。本型基因CLN2定位于11p15，编码溶酶体酶(TTP1)，因此测定，TTP1活性可作为诊断手段。
(2)婴儿晚期变异型：又称青少年早期型，发病年龄为5～7岁，病情进展相对婴儿晚期型缓慢，患者多于20岁后死亡，致病基因定位于15q21-23。
(3)青少年型：又称为Batten病、Spielmeyer-Vogt-Sjogren病，发病年龄4～10岁，表现为进行性视力损害、智力倒退，随后出现椎体外系征、共济失调、肌阵挛、癫痫发作以及语言、睡眠紊乱、心功能受损和各种运动障碍。病程的持续进展性相对固定，晚期常有肌阵挛和阵挛持续状态，大多患者在20岁之前失明，发病约8年后死亡。脑电图表现类似婴儿晚期型，但对光刺激不敏感。眼底血管减少、视神经萎缩和*斑变性，视网膜平坦。脑结构影像学检查除可能有脑萎缩外无特殊改变。皮肤活检可见曲线型包涵体和特征性指纹印迹(fingerprint)沉积，末梢血淋巴细胞可有空泡变性。本型基因CLNA3位于16号染色体短臂，该基因编码一种有个氨基酸的蛋白质但其功能目前尚未明确。
(4)成人型：常染色体显性遗传病，又称kufS病，为NCL的比较少见类型，与其他类型相比本病患者发病较晚，平均年龄为30岁，一般没有进行性视力损害，患者多在发病后10年死亡。脑结构影像学检查无特异性。脑电图背景活动缓慢，有广泛性棘波，对光刺激不敏感。通常皮肤活检可见曲线型包涵体和特征性指纹印迹(fingerprint)沉积，末梢血淋巴细胞可有空泡变性。
4．肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病(MERRF)：
MERRF属于线粒体脑肌病（链接），为线粒体母系遗传病。神经系统症状极其广泛，出现时间和次序差异也很大，即使在同一遗传家系中各患者的发病年龄、病程等都可能不同。主要症状为肌阵挛、强直-阵挛、不典型失神、部分性癫痫发作和共济失调以及痴呆等，有时患者感觉、运动和智力障碍等症状先于肌阵挛、癫痫性发作和共济失调。脑电图示慢性进行性背景活动减慢，广泛性2.5Hz棘-慢波或多棘-慢波放电，部分患者有枕部癫痫性放电，对光刺激敏感。视觉诱发电位通常巨大。神经影像学检查脑基底核团一般比脑皮质病变严重，可见基底核萎缩钙化等。
超过90％的患者骨骼肌活检可见典型的破碎样肌红纤维。
生化检查肌细胞呼吸链活性一般降低。目前已明确80％以上病例与AG突变有关，其他患者基因突变位点目前被证实的有TC、GAC、GA等，分析线粒体DNA的分子结构可帮助诊断。
5.唾液酸沉积症：
(1)I型，又称樱桃红斑肌阵挛，是一种罕见性遗传性溶酶体贮积病，发病年龄8~15岁，主要特点是自发性肌阵挛、进行性视力损害、全身性癫痫发作、共济失调和眼底有特征性樱桃红斑。
其他症状有手、足烧灼性疼痛和晶体混浊等，一般智力损害较轻。本型为常染色体隐性遗传，基因位于6p21.3，称为NEU1，编码唾液酸酶或神经氨酸酶，该酶缺失和功能异常可导致低聚糖在体内细胞中贮积。此外患者尿中唾液酸低聚糖增高，在体外淋巴细胞和纤维母细胞中可观察到唾液酸酶缺乏，在杂合子父母中可见该酶活性降低，这些变化均有助于诊断。
(2)Ⅱ型，患者不仅缺乏唾液酸酶，而且缺乏B-半乳糖苷酶。表现为肌阵挛、视力损害、共济失调、血管角质瘤、眼底樱桃红斑、智力障碍和面部粗糙等。患者尿中唾液酸低聚糖升高，血液和皮肤活检唾液酸酶和半乳糖苷酶活性降低。本型为常染色体隐性遗传病。
6.齿状核红核苍白球下丘脑神经核萎缩(DRPLA)：
为罕见常染色体显性遗传病，日本发病率最高，发病年龄不定。该病有3种临床表现型：PME型、手足徐动型、假性亨廷顿型。20岁之前发病的患者一般为PME型，主要表现有癫痫发作、肌阵挛、共济失调、智力障碍。脑电图常为正常背景电活动伴阵发性闪光相关性放电，神经影像学检查显示小脑、脑干，特别是脑桥背盖萎缩，病理显示一致性齿状核、红核、苍白球和下丘脑神经核联合变性。本病是由12p13.31基因CAG序列重复不稳定引起的，一般正常人有6-35个CAG重复，而DRPLA患者的CAG重复扩增至48～93个，基因检测发现CAG异常重复扩增可确诊本病。
PME的诊断
PMEs是一类以肌阵挛发作、强直阵挛发作及神经系统退化为特征的显著退行性疾病。传统上讲，特定PMEs的诊断评估，要根据发病年龄、并存症状和体征（保留或丧失认知功能）、酶分析、神经电生理检查（EEG、VER、ERG）、组织活检（通常是皮肤）和基因测序。在许多情况下，即使有这些检查也很难找到具体的病因诊断。新一代测序确定了一些PMEs相关的新基因，有利于未来的早期诊断，避免延误或不相干的神经代谢及单基因筛查。然而，在基因组学时代，精确的表型仍是PME分子诊断的关键，并使我们得以扩展表型与这类癫痫的联系。
PME治疗及进展
PME的治疗需要在控制癫痫发作的基础上积极治疗原发病，各种类型PME在治疗上有各自特点。对于癫痫发作的控制，丙戊酸钠为首选，但由于丙戊酸抑制血清肉碱的吸收因此禁用于MERRF的患者；丙戊酸钠联合氯硝西泮川、苯巴比妥、左乙啦西坦、托吡酯等使用对发作控制有帮助；唑尼沙胺及大剂量吡拉西坦对控制肌阵挛有效；常规抗癫痫药卡马西平、奥卡西平、加巴喷丁、苯妥英钠、氨己烯酸、噻加宾等会加重患者病情避免使用；拉莫三嗪可加重患者肌阵挛也应慎用；抗生素美罗培南可能加重患者发作症状。除药物治疗外，已有学者报道迷走神经刺激术对治疗ULD有效、低频率经颅磁刺激对减轻肌阵挛症状有效、脑深部电极刺激术也对PME症状控制有效。
病因治疗
1．ULD：Kaur等最近研究证实了在CysB基因敲除并表现出PME1相应症状的小鼠模型上胱蛋白酶抑制剂C(CysC)基因的过度表达会明显缓解病情，相反CysC基因的缺失会加重病情，这表明了CysC对神经系统的保护作用同时也提出一种新的治疗ULD的方式。
2．Lafora病：该病的责任基因是一种编码酪氨酸磷酸酶的基因。目前一种应用中性聚乙二醇免疫微脂体作为酪氨酸磷酸酶替代疗法治疗该病的方式正在研究中。另外，Lafora小体是通过糖原相关蛋白磷酸酶1(PP1)去磷酸化激活的糖原合酶催化形成的。PTG(proteintargetingtoglycogen)是PP1的一种，Turnbu11等。研究表明通过移除Lafora病的小鼠PTG可以几乎完全消除葡聚糖沉积从而治疗Lafora病。
3．NCL：酶替代疗法、基因治疗及免疫治疗方式目前均有报道。酶替代疗法即通过将功能正常的溶酶体酶导人患者异常细胞中并发挥作用治疗NCL，但目前该疗法仍处于试验研究阶段；基因治疗即将功能基因通过靶向载体导入脑细胞中并编码正常功能溶酶体酶，目前已有相关研究证实该治疗方式的安全及可行性；类固醇等抗炎药物通过抑制颅内炎症反应可能对治疗NCL有一定作用。
4．MERRF：如同其他类型的线粒体细胞病的治疗方式一样许多MERRF患者目前都经验性使用抗氧化维生素及辅助因子辅酶Q10、左旋肉碱等治疗。本病的大多数患者细胞内同时存在突变性和野生型线粒体DNA，有临床表现的患者其突变型DNA需要达到一定比例，已有研究者在体外培养的人体肌细胞中表达出专门抑制突变基因复制的反基因组肽核酸，但是将这种方式应用于临床目前还未实现。此外，研究表明即使在患者成熟肌细胞中突变线粒体DNA表达占主导在骨骼肌卫星细胞中相应突变却极少，因此通过阻抗训练或肌注相关药物刺激卫星细胞转变为骨骼肌细胞可能得到正常或突变很少的肌细胞，但这种假设需要进一步研究证实。
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