01
女娲补"脑",寓意通过移植干细胞来源的神经细胞，特异性修复大脑中受损神经环路，重塑神经功能。
《细胞-干细胞》期刊在线发表题为《人干细胞来源的神经元修复环路重塑神经功能》的研究论文。
该研究通过解析帕金森病模型鼠脑内移植的人多巴胺能神经元重构的神经环路，发现移植干细胞来源的神经细胞可以特异性修复成年脑内受损的黑质-纹状体环路，改善帕金森病模型动物的行为学障碍。
这一研究由中国科学院神经科学研究所灵长类神经生物学重点实验室陈跃*研究员指导，医院周文浩/熊曼研究组、美国威斯康辛大学张素春研究组合作完成。
02
脑部的奥秘
大脑的表面被称为皮质,以脑沟为界限分为4个部分。
从外部来看,位于脑的最上方,大而醒目的是大脑,其后下方的是小脑。被大脑和小脑包围的脑的中心部分是脑干。
大脑皮质的运动和感觉等因场所不同功能各异。
被分为4瓣的大脑皮质
大脑的表面上有皮质,不规则的脑沟和被脑沟分隔的宽约1厘米的向上鼓起的脑回。
其中皮质是指很多神经细胞聚集在一起的地方。皮质、脑沟和脑回扩大了脑的表面积。
在大脑皮质的初级运动皮层和初级感觉皮层(体性感觉区、视觉皮层和听觉皮层)里,脑干等的下位脑之间通过神经纤维连接,初级运动皮层位于前额叶的后端、中心沟的前端身体感觉皮层位于顶叶的前端、中心沟的后端,视觉皮层位于后头叶的后端并扩散到后头叶的正前方。听觉皮层位于颞叶的上端。
大脑被大脑纵裂分为左右两个半球。脑梁是连接左右两个大脑半球的神经纤维的桥梁。
此外
大脑皮层的其他部位在大脑内部被神经纤维连接在一起,这被称为大脑皮层联合区。
大脑皮层联合区内部又可以分为个部分。既有与运动和感觉紧密相关的接受信息的地方,又有对接收到的信息进行归整并确立行动和计划的地方。而且白洛嘉脑回、韦尼克区等的语言中枢也属于大脑皮层联合区的一部分。
大脑的中心部位有基底核这一神经细胞的集合体，大脑接收、记忆并判断感觉,进行高层次的分析操作。
03
我们的大脑内有上千种不同类型的神经元，并形成了复杂而精确的网络连接（神经环路），是我们感知世界，思考和行为的基础。
很多神经系统疾病如中风、脑外伤和帕金森病、阿尔兹海默病等神经退行性疾病，都会导致脑内神经元的丢失和神经连接的破坏，进而产生严重的神经功能障碍，比如偏瘫、运动迟缓、肌肉僵直、学习记忆能力受损等。成年哺乳动物大脑神经再生能力十分有限，通过脑内移植干细胞来源的神经细胞替代丢失的神经细胞的功能是临床上潜在的治疗措施之一。
04
干细胞治疗的关键是对受损神经环路的修复和功能重建，但神经元间精确的网络连接是在发育过程中逐渐形成的，其中涉及复杂的神经纤维生长导向机制。
神经干细胞治疗机理
1、患病部位组织损伤后释放各种趋化因子，可以吸引神经干细胞聚集到损伤部位，并在局部微环境的作用下分化为不同种类的细胞，修复及补充损伤的神经细胞。由于缺血、缺氧导致的血管内皮细胞、胶质细胞的损伤，使局部通透性增加，另外在多种黏附分子的作用下，神经干细胞可以透过血脑屏障，高浓度的聚集在损伤部位；
2、神经干细胞可以分泌多种神经营养因子，促进损伤细胞的修复；
3、神经干细胞可以增强神经突触之间的联系，建立新的神经环路。
在成年疾病脑环境中，移植的神经细胞能长出神经纤维桥接“失联”的上游和下游脑区，进而修复受损的神经环路。
05
陈跃*研究团队以帕金森氏病为模型，研究了成年脑内移植干细胞来源的神经细胞修复受损神经环路的可行性和机制。
帕金森氏病是以静止性震颤、肌强直、运动迟缓等为主要表现的全球第二大神经退行性疾病，主要原因是大脑黒质脑区的多巴胺能神经元进行性丢失，导致黒质脑区至纹状体脑区神经连接的破坏，造成纹状体内多巴胺分泌不足，导致病人运动功能障碍。
研究团队一直致力于开发针对不同类型神经元的人源干细胞神经分化技术，建立了高效的人干细胞分化中脑黒质多巴胺能神经元方法。
研究发现
移植的人多巴胺能神经元表现出和内源小鼠黒质多巴胺能神经元相似的电生理特性，脑内移植的人多巴胺能神经元特异性的修复和重建了受损的黒质-纹状体神经连接，并且其结构和功能与内源神经连接高度一致。
最后
团队成员通过行为学检测发现，细胞移植组小鼠运动功能障碍随着移植时间延长逐渐得到改善，而通过化学遗传学技术抑制移植神经细胞的活性，小鼠运动功能的改善就消失了，提示移植细胞重建的神经功能连接介导了模型小鼠行为学的恢复。有趣的是，团队成员在帕金森病模型小鼠的黒质移植另外一种类型的神经细胞-人皮层谷氨酸能神经元，其神经纤维则主要投射到皮层和嗅球脑区，几乎不投射到纹状体，无法修复受损的黑质-纹状体神经环路，模型动物的运动功能障碍也不能得到改善，说明只有特定类型的细胞才能修复特定的神经功能环路。
该研究提示成年脑内受损的神经连接可以通过移植干细胞来源的神经细胞实现结构和功能上的修复，重塑神经功能。
同时该研究也发现
不同类型的神经细胞对环路的修复作用是不同的，提示对于不同类型神经元丢失造成的神经系统疾病，需要有针对性的移植特定的神经细胞进行环路修复和治疗。这些发现为脑损伤和神经退行性疾病的治疗提供了新的思路和理论基础。现在人脑内主要的神经细胞类型已经可以通过干细胞神经分化技术在体外高效获得，干细胞技术的发展将为很多神经系统疾病的治疗带来新的希望。
图注：
A.实验的总体设计和方案。
B-C.通过人特异性抗体hNCAM染色发现移植到黒质的多巴胺能神经元，而不是皮层谷氨酸能神经元，发出神经纤维投射到背侧纹状体。
D.通过遗传学技术特异性标记多巴胺能神经纤维，同样发现黒质移植的多巴胺能神经元主要投射到背侧纹状体。
E.狂犬病*示踪技术发现移植到黒质的多巴胺能神经元接受上游多脑区的神经支配。
F-G.电生理实验显示移植的多巴胺能神经元表现为内源黒质多巴胺能神经元相同的电生理特性。
H-I.黒质的多巴胺能神经元接受内源黒质多巴胺能神经元相似的功能性神经支配。
J.黒质移植的多巴胺能神经元，而不是皮层谷氨酸能神经元，可以改善帕金森病模型动物的行为学障碍。
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