北京看白癜风哪里医院专业 http://wapyyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html多发性骨髓瘤(muliplemyeloma,MM)是浆细胞恶性增殖性疾病。骨髓中克隆性浆细胞异常增生,并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),导致相关器官或组织损伤。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染和高钙血症等。我国MM发病率约为1/10万,低于西方工业发达国家(约4/10万)。发病年龄大多在50~60岁之间,40岁以下者较少见，男女之比为3:2。
病因和发病机制
病因尚不明确。遗传、环境因素、化学物质、病*感染、慢性炎症及抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。有学者认为人类8型疱疹病*(humanherpesvirus-8,HHV-8)参与了MM的发生。细胞因子白介素-6(IL-6)是促进B细胞分化成浆细胞的调节因子。进展性MM患者骨髓中IL-6异常升高,提示以IL-6为中心的细胞因子网络失调导致骨髓瘤细胞增生。
临床表现
(一)骨骼损害
骨髓瘤细胞在骨髓中增生,刺激由基质细胞衍变而来的成骨细胞过度表达IL-6,激活破骨细胞，导致骨质疏松及溶骨性破坏。骨痛为常见症状，以腰低部最多见,其次为胸背部、肋骨和下肢骨骼。活动或扭伤后剧痛者有自发性骨折的可能。单个骨骼损害称为孤立性浆细胞瘤。
(二)感染
正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少,免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染,甚至败血症。病*感染以带状疱疹多见。
(三)贫血
90%以上患者出现程度不.的贫血,部分患者以贫血为首发症状。贫血的发生与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功不全等有关。
(四)高钙血症
呕吐、乏力、意识模糊、多尿或便秘等。发生机制主要包括破骨细胞引起的骨再吸收和肾小球滤过率下降致钙的清除能力下降。
(五)肾功能损害
蛋白尿、管型尿和急、慢性肾衰竭。急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。慢性肾衰竭的发病机制:①游离轻链(本周蛋白)被近曲小管吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性,功能受损，如蛋白管型阻塞,则导致肾小管扩张;②高血钙引起多尿以及少尿;③尿酸过多,沉积在肾小管,导致尿酸性肾病。
(六)高黏滞综合征
头昏眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木、冠状动脉供血不足、慢性心力衰竭、意识障碍甚至昏迷。血清中M蛋白增多,尤以IgA易聚合成多聚体，可使血液黏滞性过高,引起血流缓慢、组织淤血和缺氧。在视网膜、中枢神经和心血管系统尤为显著。
(七)出血倾向
鼻出血、牙龈出血和皮肤紫癜多见。出血的机制:①血小板减少,且M蛋白包在血小板表面，影响血小板的功能;②凝血障碍:M蛋白与纤维蛋白单体结合，影响纤维蛋白多聚化,M蛋白尚可直接影响因子Ⅷ的活性;③血管壁因素:高免疫球蛋白血症和淀粉样变性损伤血管壁。
(八)淀粉样变性和雷诺现象
少数患者,尤其是IgD型，可发生淀粉样变性，常见舌腮腺肿大,心脏扩大,腹泻或便秘,皮肤苔藓样变,外周神经病变以及肝、肾功能损害等。如M蛋白为冷球蛋白,则引起雷诺现象。
(九)髓外浸润
①器官肿大:如淋巴结、肾、肝和脾肿大。②神经损害:胸、腰椎破坏压迫脊髓所致截瘫较常见,其次为神经根受累,脑神经瘫痪较少见;若出现多发性神经病变,则表现为双侧对称性远端感觉和运动障碍。如同时有多发性神经病变、器官肿大、内分泌病、单株免疫球蛋白血症和皮肤改变者,称为POEMS综合征。③髓外浆细胞瘤:孤立性病变位于口腔及呼吸道等软组织中。④浆细胞白血病:系骨髓瘤细胞浸润外周血所致,浆细胞超过2.0x/L时即可诊断,大多属IgA型,其症状和治疗同其他急性白血病。
实验室和其他检查
(一)血象
多为正常细胞性贫血。血片中红细胞呈缗钱状(成串状)排列。白细胞总数正常或减少。晚期可见大量浆细胞。血小板计数多数正常,有时可减少。
(二)骨髓
骨髓中浆细胞异常增生,并伴有质的改变。骨髓瘤细胞大小形态不一,成堆出现,核内可见核仁1~4个，并可见双核或多核浆细胞。骨髓瘤细胞免疫表型CD38*、CD56*。
(三)血液生化检查
1.单株免疫球蛋白血症的检查
(1)蛋白电泳:血清或尿液在蛋白电泳时可见一浓而密集的染色带,扫描呈现基底较窄单峰突起的M蛋白。
(2)免疫固定电泳:可确定M蛋白的种类并对骨髓瘤进行分型:①IgG型骨髓瘤约占52%，IgA型约占21%,轻链型约占15%,IgD型少见,IgE型及IgM型极罕见;②伴随单株免疫球蛋白的轻链,不是K链即为λ链;③约1%的患者血清或尿中无M蛋白,称为不分泌型骨髓瘤。少数患者血中存在冷球蛋白。
(3)血清免疫球蛋白定量测定:显示M蛋白增多，正常免疫球蛋白减少。
(4)血清游离轻链检测:结合蛋白电泳和免疫固定电泳能提高多发性骨髓瘤和其他相关浆细胞疾病检测的敏感性。
2.血钙磷测定因骨质破坏，出现高钙血症，血磷正常。本病的溶骨不伴成骨过程,通常血清碱性磷酸酶正常。
3.血清β2微球蛋白和血清白蛋白β2微球蛋白由浆细胞分泌，与全身骨髓瘤细胞总数有显著相关性。血清白蛋白量与骨髓瘤生长因子IL-6的活性呈负相关。均可用于评估肿瘤负荷及预后。
4.C-反应蛋白(CRP)和血清乳酸脱氢酶(LDH)LDH与肿瘤细胞活动有关,CRP和血清IL-6呈正相关，故可反映疾病的严重程度。
5.尿和肾功能90%患者有蛋白尿，血清尿素氮和肌酐可增高。约半数患者尿中出现本周蛋白(BenceJonesprotein)。本周蛋白的特点:①由游离轻链K或λ构成，分子量小，可在尿中大量排出;②当尿液逐渐加温至45~60C时,本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解,再冷至60°C以下，又出现沉淀;③尿蛋白电泳时出现浓集区带。
(四)细胞遗传学
染色体的异常通常为免疫球蛋白重链区基因的重排。染色体异常包括del(13)、del(17)、t(4;14)、t(11;14)及1q21扩增。
(五)影像学检查
骨病变X线表现:①典型为圆形、边缘清楚如凿孔样的多个大小不等的溶骨性损害,常见于颅骨、盆骨、脊柱、股骨、肱骨等处;②病理性骨折;③骨质疏松,多在脊柱、肋骨和盆骨。为避免急性肾衰竭,应禁止对骨髓瘤患者进行X线静脉肾盂造影检查。CT和MRI对本病的诊断也有一定的价值。
诊断标准、分型、分期与鉴别诊断
(一)诊断标准
诊断MM主要指标为:①骨髓中浆细胞30%;②活组织检查证实为骨髓瘤;③血清中有M蛋白:IgG35g/L,IgA20g/L或尿本周蛋白1g/24h。次要指标为:①骨髓中浆细胞10%~30%;②血清中有M蛋白但未达上述标准;③出现溶骨性病变;④其他正常的免疫球蛋白低于正常值的50%。诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要指标,或者至少包括次要指标①和②在内的三条次要指标。有症状MM最重要的标准是终末器官的损害,包括贫血、高钙血症溶骨损害、肾功能不全、高黏血症、淀粉样变性或者反复感染。
(二)分型
根据血清M成分的特点可把本病分为IgG、IgA、IgD、lgM、IgE型轻链型、非分泌型以及双克隆或多克隆免疫球蛋白型8种类型,其中IgG型最常见,其次为IgA型。
(三)分期
确立多发性骨髓瘤的诊断和免疫球蛋白分型诊断后,应按国际分期系统(ISS)进行分期(表6-11-1),为判断预后和指导治疗提供依据。有肾功能损害者归入B组，肾功能正常者为A组。
(四)鉴别诊断
MM须与下列疾病鉴别
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1.MM以外的其他浆细胞病
(1)巨球蛋白血症:因骨髓中浆细胞样淋巴细胞克隆性增生所致，M蛋白为IgM,无骨质破坏。
(2)意义未明的单株免疫球蛋白血症(MGUS):单株免疫球蛋白一般少于10g/L,且历经数年而无变化，即无骨骼病变,骨髓中浆细胞不增多。血清β2微球蛋白正常。个别在多年后转化为骨髓瘤或巨球蛋白血症。
(3)继发性单株免疫球蛋白增多症:偶见于慢性肝炎、自身免疫病、B细胞淋巴瘤和白血病等,这些疾病均无克隆性骨髓瘤细胞增生。
(4)重链病:免疫电泳发现a、γ或μ重链。
(5)原发性淀粉样变性:病理组织学检查时刚果红染色阳性。
2.反应性浆细胞增多症可由慢性炎症、伤寒、系统性红斑狼疮、肝硬化、转移癌等引起。反应性浆细胞一般不超过15%且无形态异常，免疫表型为CD38＋、CD56－且不伴有M蛋白,IgH基因重排阴性。
3.引起骨痛和骨质破坏的疾病如骨转移癌、老年性骨质疏松症、肾小管性酸中*及甲状旁腺功能亢进症等,因成骨过程活跃，常伴血清碱性磷酸酶升高。如查到原发病变或骨髓涂片找到成堆的癌细胞将有助于鉴别。
治疗
(一)治疗原则
无症状或无进展的MM患者可以观察,每3个月复查1次。有症状的MM患者应积极治疗。
(二)有症状MM患者的治疗
1.化学治疗有症状MM的初治为诱导化疗,常用的化疗方案见表6-11-2。来那度胺是一种有效的沙利度胺类似物,与地塞米松联合用于治疗复发/难治性MM。
2.干细胞移植自体干细胞移植可提高缓解率,改善患者总生存期和无事件生存率，是适合移植患者的标准治疗。清髓性异基因干细胞移植可在年轻患者中进行，常用于难治复发患者。
3.骨病的治疗二膦酸盐有抑制破骨细胞的作用,如唑来膦酸钠每月4mg静脉滴注，可减少疼痛,部分患者出现骨质修复。放射性核素内照射有控制骨损害、碱轻疼痛的疗效。
4.高钙血症
(1)水化、利尿:日补液~ml,保持尿量ml/d;
(2)使用二膦酸盐;
(3)糖皮质激素和(或)降钙素。
5.贫血可考虑促红细胞生成素治疗。
6.肾功能不全
(1)水化、利尿,减少尿酸形成和促进尿酸排泄;
(2)有肾衰竭者,应积极透析;
(3)慎用非甾体类抗炎镇痛药;
(4)避免使用静脉造影剂。
7.高黏滞血症血浆置换可用于有症状的高黏滞综合征患者。
8.感染若出现感染症状应用抗生素治疗。对粒细胞减少的患者可给予G-CSF。
预后
MM自然病程具有高度异质性,中位生存期约3~4年,有些患者可存活10年以上。影响预后的因素有年龄、C-反应蛋白水平、血清乳酸脱氢酶水平、骨髓浆细胞浸润程度、肾功能.ISS分期及细胞遗传学异常等。
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