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这个病你会遗漏吗？
中枢神经系统脑白质病变为一大类异质性疾病，临床诊疗过程中充满挑战。医院神经内科焦彬医生为我们带来了一例罕见的存在多系统临床表现的病例。
疑似白塞病的患者
患者女性，28岁，汉族，已婚，因“反复口腔溃疡2年余，言语含糊伴肢体乏力9月”入院。年1月患者无明显诱因出现反复口腔溃疡，1年至少3次，每次持续1周余可自行好转。年7月患者出现外阴瘙痒、抓痕，1年出现2次，可自行好转。年1月患者渐起出现言语含糊，肢体乏力，左侧明显，下肢重于上肢，需搀扶行走，伴肢体麻木，影响日常活动。年4月医院神经内科就诊，头部MRI提示右基底节、双侧脑室旁、右额叶及胼胝体压部多发异常信号灶（图1）；脑脊液常规、生化及脱髓鞘抗体、寡克隆区带未见异常，考虑多发性硬化可能。予泼尼松50mgpoqd治疗后肢体乏力症状好转，出院1个月减至25mgpoqd后停药。图1：患者年4月颅脑MRI（图片来自焦彬医生PPT）年6月患者左侧肢体乏力和言语含糊症状再次加重。来我院神经内科门诊就诊，复查头部MRI提示：双额顶叶、侧脑室旁、胼胝体压部、右侧基底节区多发异常信号灶：脱髓鞘病变？神经白塞待排（图2）。继续口服激素治疗，建议风湿免疫科就诊。图2：患者年6月颅脑MRI（图片来自焦彬医生PPT）患者自发病以来无发热、视力下降、皮疹、关节痛、腹痛、腹泻等。自发病以来，饮食睡眠可，二便正常。既往史：年、年两次行剖宫产术，乙肝病史。个人史无殊。婚育史：20岁结婚，育有2子，丈夫及孩子体健。月经史：13岁初潮，4天/30天，量可，最近一次月经时间.7.18。家族史：父母健在，患者祖父祖母近亲结婚（表兄妹）。患者于-7-28入住风湿免疫科。一般体格检查：T36.7°C，P次/分，R20次/分，BP/82mmHg，全身浅表淋巴结未及，满月脸，口唇无发绀，口腔内有3处溃疡，溃疡面积2mm*2mm左右，伸舌居中。颈软，心、肺、腹（-），外阴有少量瘢痕，无明显溃疡。神经系统查体：神志清楚，轻度构音障碍，记忆、理解、计算力正常，双侧瞳孔等大等圆3mm，对光反射灵敏，余颅神经未见异常。左侧上肢肌力3+级，左下肢肌力2+级，右侧上、下肢肌力5级，左侧肢体肌张力稍高，余肢体肌张力正常。左侧腱反射稍活跃。感觉无异常。左侧巴氏征阳性，右侧巴氏征阴性。脑膜刺激征阴性。▌病例总结：患者为青年女性，隐匿起病，慢性病程，进行性发展，既往无特殊。神经系统阳性体征为言语稍含糊，左侧肢体无力，左侧病理征（+）。结合脑内影像学脑内多发异常信号灶。该患者定位诊断考虑定位在中枢神经系统。且患者存在口腔、外阴溃疡，提示有多系统受累。治疗方面患者对激素治疗症状有稍改善，但不显著。总体分析，根据midnight原则，患者的定性诊断需要考虑炎性病变、遗传病变、代谢病变、肿瘤及感染病变，需要逐一进行排查。▌辅助检查：患者入院后完善了辅助检查，主要阳性结果如图3所示，提示患者存在缺铁性贫血。年7月再次复查了脑血管MRA及颅脑MRI（图4），颅脑MRA未见脑血管异常，颅脑MRI与6月份（图2）相比，病灶仍局限在双侧额顶叶、侧脑室旁、胼胝体压部以及右侧基底节区。其余辅助检查结果没有明确的临床指导意义。图3：患者的辅助检查及阳性结果（图片来自焦彬医生PPT）图4：患者7月颅脑MRI复查（图片来自焦彬医生PPT）经多学科会诊，考虑患者神经白塞可能性大，初步诊断如下：1.白塞病？2.颅内病变：神经白塞？脱髓鞘脑病？3.中度贫血4.病*性乙型肝炎5.手术后状态（剖宫产术）给予患者激素冲击治疗及免疫抑制剂治疗1月余。然而患者肢体乏力症状加重，左侧肌力1级，并且言语含糊症状加重。于是患者于年9月再次入院。入院后复查颅脑MRI（图5），与7月颅脑MRI（图4）相比，双额顶叶、侧脑室旁、胼胝体压部、右侧基底节区多发异常信号灶范围较前扩大，增强无明显增强。此次入院，再次给予患者激素冲击及免疫抑制剂治疗，但是患者的症状仍未见改善。图5：患者9月MRI（图片来自焦彬医生PPT）
疑点重重
至此，回顾患者的诊疗经过可以发现以下诊断神经白塞的疑点：1.血沉、C-反应蛋白不高、脑脊液正常2.激素和免疫抑制剂效果差3.影像学病灶无好转变化我们应当考虑患者颅内病变诊断神经白塞是否正确。让我们一起回顾一下白塞病的相关知识。白塞病是一种少见的慢性全身性血管炎症性疾病，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤及眼部损害，并可累及关节、血管、消化道、神经等全身多个系统。白塞病及神经白塞的诊断标准如图6所示。诊断标准中，神经白塞需要至少有神经影像学和（或脑脊液）特征性异常一种（图7）。结合患者的表现，患者不满足白塞病诊断标准，只能符合很可能的神经白塞。图6：白塞病诊断标准（图片来自焦彬医生PPT）图7：神经白塞神经影像学、脑脊液特征性异常（图片来自焦彬医生PPT）
峰回路转
患者进一步完善了颅脑磁共振波谱分析MRS（MagneticResonanceSpectroscopy,MRS）：MRS提示右侧额顶叶异常信号区NAA峰（N-acetylasparticacid,NAA,N-乙酰天门冬氨酸）减低，Cr峰（creatine,Cr,肌酸）稍减低，Cho峰（Choline,Cho,胆碱）升高，可见Lac峰（lactate,Lac,乳酸），结合基因检测排除遗传代谢性脑病及遗传性脑白质病可能。于是，患者进行了全外显子测序。结果提示，患者存在集落刺激因子1受体（colony-stimulatingfactor1receptor,CSF1R）基因c.T＞C；p.IT突变，ACMG判读（ACMG,AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,美国医学遗传学与基因组学学会）提示该突变致病，为既往已报道的致病位点突变，导致的疾病为遗传性弥漫性白质脑病并轴索球样变（Hereditarydiffuseleukoencephalopathywithspheroid,HDLS）。下面让我们一起来了解一下HDLS。HDLS自年首次报道，呈常染色体显性遗传。克隆了致病基因CSF1R基因突变引起。全球范围内已超过例CSF1R基因突变的病例报道，多数来自于日本。迄今为止已报道CSF1R基因80个突变，几乎所有突变均位于酪氨酸激酶结构域（图8），可引起小胶质细胞增殖分化受阻。成年脑内异常小胶质细胞在白质变性中起关键作用，导致原发性轴突病变（轴突球样变）和继发脱髓鞘病变。图8：CSF1R基因及酪氨酸激酶结构域（图片来自焦彬医生PPT）HDLS平均发病年龄为43岁（18-78岁均有报道），女性患者发病年龄较男性早，95%的病例60岁前出现症状。HDLS临床表型如下：
进行性认知功能下降（87%）
情感障碍：抑郁、冷漠、焦虑、易激惹（55%）
行为改变
帕金森样症状：即震颤，僵硬，运动迟缓和姿势不稳）（41%）
锥体束征（例如反射亢进，痉挛）
延髓征（例如构音障碍，吞咽困难）
共济失调
癫痫发作（33%）
此外，患者可出现多系统症状，包括骨质改变、卵巢早衰及银屑病等，但目前尚未有溃疡的报道。HDLS影像学表现分为4种：（1）脑白质病变：可在症状前出现，通常累及双侧，不一定对称，由片状逐渐融合，主要分布在额叶、顶叶。累及投射纤维，包括内囊和脑干中的锥体束，疾病终末期可累及U型纤维。可见白质内DWI高信号，持续时间长达数月。增强扫描无强化。本案例中，患者的影像学表现出了典型的脑白质病变。（2）脑萎缩：随着疾病进展，出现额顶叶皮层萎缩。（3）胼胝体变薄（4）白质内钙化：钙化一般分布在与侧脑室前角相邻的额叶白质中。小概率出现在顶叶皮质下白质中。在双侧额叶胼胝体周围区域钙化，称为踏脚石外观（图9）。图9：HDLS白质内钙化（图片来自焦彬医生PPT）CSF1R基因c.T＞C突变全球共报道7例，如图10所示。男女比例类似，发病年龄最小28岁，最大60岁。首发症状方面，年龄越小，以运动障碍为首发症状，而在年龄偏大的情况下，多以认知障碍为首发症状，可伴其他症状。本例患者的表现尚未有报道。图10：目前报道的c.T＞C突变（图片来自焦彬医生PPT）追根溯源进一步对患者的父亲和母亲进行了测序，以确定患者的突变来自父方还是母方。最终发现，患者的突变来自母亲（图11）。于是对患者母亲进行了随访。患者母亲54岁，小学三年级文化水平。记忆力下降10年余，计算力稍下降，工作及日常生活能自理。平时感到不开心，担心害怕，既往曾诊断抑郁症，未规律服用药物。对患者的母亲进行神经心理评估：MMSE（Mini-MentalStateExamination,简易精神状态量表）：18分；MoCA（MontrealCognitiveAssessment,蒙特利尔认知评估）：11分；AVLT（auditoryverballearningtask,听觉词语学习测验）：72分。患者母亲存在认知功能下降表现。患者母亲的颅脑磁共振显示存在多发脑白质病变。图11：家系验证（图片来自焦彬医生PPT）HDLS目前尚无特异性治疗。由于CSF1R突变影响小胶质细胞功能，因此造血干细胞移植可能对该疾病具有治疗作用。对症治疗包括：帕金森表型可尝试左旋多巴等药物，但效果不佳；抑郁症状可尝试抗抑郁药物，但远期获益少；精神病性症状（攻击行为）可使用抗精神病药物；抗癫痫药物应该在任何有癫痫发作的个体中开始使用。总结：1.神经白塞为排他性诊断，尤其在遇到激素和免疫抑制剂治疗效果差时，下该诊断要尤其慎重。2.脑白质病变相关的疾病种类甚多，临床定性诊断时需考虑周全。3.HDLS患者临床表型异质性大，不仅累及中枢神经系统，还累及全身多个系统。4.遗传病≠无药可救，HDLS对骨髓移植可能有效。
本文首发：医学界神经病学频道
本文整理：HH
本文讲者：焦彬
医院神经内科
责任编辑：陆离先生
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