小细胞肺癌专家CharlesM.Rudin教授在NATURE子刊上发表最新小细胞肺癌综述文章。该文章从临床和生物学的角度概述了目前对SCLC的理解，并特别地分析小鼠模型和人类肿瘤如何为SCLC治疗研究提供新的方向。故特加以整理总结，以飨读者。
导读：小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的15%，其特征是高增殖率、易早期转移和预后差。SCLC与接触烟草致癌物密切相关。大多数患者在诊断时已经发生转移，只有三分之一的患者为早期疾病。SCLC的基因组图谱显示出广泛的染色体重排和高突变负荷，肿瘤抑制基因TP53和RB1的功能失活非常常见。对人类SCLC和小鼠模型的分析都是基于显性转录调控因子的相对表达从而确定SCLC的亚型，同时也揭示了肿瘤内存在大量异质性。这种异质性与肿瘤的进化、转移和获得性耐药有关。尽管SCLC治疗的临床进展非常缓慢，但对疾病生物学的更好理解已经发现了新的靶点，这些靶点可能适合靶向治疗方法。最近引入的免疫检查点抑制剂治疗SCLC患者给了人们新的希望，一小部分患者获得了长期的益处。目前迫切需要的是针对那些最有可能产生反应的患者进行靶向治疗，以及将有效的免疫治疗的持久获益扩大到更大比例的患者，但仍在积极探索。典型症状：通常表现为呼吸系统症状，包括咳嗽、呼吸困难、咯血转移部位：对侧肺、脑、肝、肾上腺和骨。流行病学：每年全球SCLC有25万新病例和至少20万人死亡。男性高发，，老年SCLC患者(70岁)的比例从年的23%增加到年的44%。风险因素：SCLC是与烟草密切相关，只有2%的SCLC病例出现在从不吸烟者。遗传因素在SCLC的易感性中起次要作用。除了极少发生在不吸烟者身上的新生SCLC病例外，一些不吸烟者身上的SCLC病例是通过EGFR驱动或ALK驱动的肺腺癌向SCLC的组织学转化而来。慢性阻塞性肺疾病是吸烟者常见的共病，也是SCLC的独立危险因素。病理生理学：SCLC肿瘤突变谱揭示了烟草致癌物质与SCLC的发生有关。绝大多数SCLC病例中发现肿瘤抑制子p53和RB同时失活。肺间质和免疫微环境的变化也可能促进了SCLC的肿瘤发生。总的来说，内在和外在因素如何影响SCLC的发生，以及肿瘤如何生长、转移和对治疗的反应，仍然不完全清楚。关键遗传突变：p53和RB1缺失，MYC家族基因(MYC,MYCL和MYCN)的扩增，FGFR和GNAS的扩增分子通路：RB和p53都在调节细胞周期进程中发挥关键作用。p或p的缺失、MYC家族的扩增、PTEN通路的改变以及BCL-2的高表达都与促进SCLC细胞的生长、增殖和生存有关。PI3K-AKT-mTOR通路的激活与SCLC的增殖和凋亡抵抗有关。细胞通路：SCLC细胞的迁移潜能可能与肺发育过程中神经内分泌细胞显著的迁移表型内在相关。细胞外基质中的层粘连蛋白和纤维连接蛋白以及黏附分子(如整合素)之间的相互作用与生存和治疗的耐药性有关。高水平的趋化因子基质细胞衍生因子1受体CXCR4促进SCLC细胞的迁移和存活。SCLC细胞能够以自分泌、旁分泌和内分泌的方式与微环境沟通。SCLC细胞异常增殖表明它们可能选择性地依赖于细胞复制所需的生物合成途径。转移的驱动因素和部位：转移性SCLC患者很少行手术切除，但对SCLC转移生物学的认识来自于对CTCs的研究和小鼠模型。SCLC患者的CTCs数量异常高，这为研究转移性播散的可能驱动因素提供了独特的机会，包括基因组改变、表达变化和异质性。在基因工程小鼠的肺中生长的SCLC肿瘤通常会转移到胸膜腔、淋巴结和远处的器官，包括肝脏。但SCLC小鼠模型中没有脑转移，这可能反映了人类和小鼠肿瘤之间的生物学差异，或者小鼠因其原发肿瘤和肝转移而相对迅速死亡。免疫逃逸：SCLC细胞具有较高的肿瘤突变负荷，可诱导强烈的T细胞反应。伴有副肿瘤神经综合征的SCLC患者表现出较高的免疫活性且预后更好。免疫治疗，如抗CTLA-4、抗PD-1或抗PD-L1治疗，对SCLC患者有一些有益的效果。然而，有效率约为15%。疗效有限可能有多种机制：SCLC细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)I类分子的低表达、存在如调节性T细胞等抑制性的免疫细胞、SCLC细胞分泌的神经肽抑制抗原呈递细胞。新兴分子分类：根据不同的调控转录因子将小细胞肺癌进行分子分型和分子分类，它们各自几乎可通过转录因子ASCL1（SCLC-A，36％）、NEUROD1（SCLC-N，31％）和POU2F3（SCLC-P，16％）的表达来定义。根据三类转录因子表达的差异，可将SCLC分为四种分子亚型。分别是SCLC-A（起源于神经内分泌细胞，ASCL1直接靶点DLL3、BCL-2表达）、SCLC-N（SVV可以在SCLC-N细胞复刻，部分存在MYC异常）、SCLC-P（起源于tuft细胞）、SCLC-Y(MYC家族相关基因富集表达）。SCLC-A分为两个集群，SCLC-A和SCLC-A2。诊断、筛查和预防：SCLC是一种高度恶性上皮肿瘤。确诊有赖于肿瘤特有的光显微镜特征及HE染色。免疫组化可用于排除其他诊断。目前世界卫生组织的分类只承认两种亚型:SCLC和混合SCLC。混合SCLC还可以有非小细胞肺癌成分，它可以是任何非小细胞的组织学亚型。细胞学也是一种强有力的工具，有时比小活检的组织学更确定（组织学细胞有时挤压严重）。症状和体征：SCLC临床特征包括原发肿瘤主要位于主要气道的中心位置和经常出现广泛的肺外转移性播散。胸腔内局部生长可以解释常见的症状，包括咳嗽、憋喘、呼吸困难、咯血、上腔静脉受压导致上半身水肿和潮红、食管受压伴吞咽困难、喉返神经受压伴左侧声带麻痹。疲劳、厌食、体重减轻和神经系统疾病与远距离传播有关。脑、肝、肾上腺、骨和骨髓是常见的转移部位。SCLC经常伴有副肿瘤综合征。常见的SCLC副肿瘤内分泌病包括抗利尿激素不适当分泌综合征和库欣综合征;由自身抗体引起的副肿瘤神经综合征包括兰伯特-伊顿综合征、脑脊髓炎和感觉神经病变综合征。罕见表现为皮肌炎、高血糖、低血糖、高钙血症和男性乳房肥大。诊断检查：病史，体格检查，影像学（CT、PET-CT、MR），组织病理学（穿刺）等。分期：肿瘤-淋巴结-转移(TNM)分类优于退伍*人管理肺研究小组(VALSG)之前的分期系统。TNM分期为肿瘤大小、淋巴结状态及预后信息提供了更加精确的分期。但VALSG分期系统仍然被广泛应用于临床试验的设计和数据的呈现，因为它可以有效地区分主要接受CRT(局限期疾病)治疗的患者和接受全身化疗或化疗-免疫治疗的患者(广泛期疾病)。病理学：WHO病理分类SCLC分为两种亚型:纯SCLC(约80%)和混合SCLC(约20%)。混合SCLC中最常见的NSCLC组织学亚型是大细胞癌或大细胞神经内分泌癌(LCNEC)，发生在所有SCLC肿瘤的4-16%;合并肿瘤和其他NSCLC亚型仅占所有SCLC肿瘤的1-3%。在SCLC合并腺癌或从不吸烟的患者中，应该考虑分析EGFR突变或ALK重排。免疫组织化学：理论上，SCLC的诊断依赖于光镜下的组织病理学分析，尽管在目前的实践中，通常采用免疫组织化学来区分SCLC和其他诊断。常用的神经内分泌标志物有嗜铬粒蛋白、突触素、CD56(又称NCAM);CD56是三个标记中最敏感的(90%的SCLC呈阳性)，但特异性最低。一种新的神经内分泌标志物，INSM1，在两种最常见的SCLC亚型——SCLC-A和SCLC-N中普遍呈阳性。细胞学:细胞学制剂可用于诊断，特别是当组织切片小、破碎或坏死时。鉴别诊断:SCLC病例的主要鉴别诊断包括其他神经内分泌肺肿瘤、NSCLC，特别是基底细胞癌、肺外小细胞肿瘤和淋巴瘤。其他神经内分泌肺肿瘤(典型和非典型类癌和LCNEC)通常与SCLC具有相同的神经内分泌标志物和细胞角蛋白的表达。筛查和预防:低剂量CT筛查肺癌高风险患者(吸烟者和前吸烟者)可以发现新诊断的SCLC病例。然而，在NSCLC的筛查试验中，CT筛查在诊断时明显转向早期疾病检测，与之相反，SCLC在诊断时没有明显的疾病分期转移：10%的肿瘤为IA-B期，6%为IIA-B期，29%为III期，54%为IV期转移性疾病。NLST研究表明，CT筛查在早期不能检测SCLC，因此，不影响SCLC患者的生存。尽管SCLC的多个蛋白质生物标记物能在患者血清中检测到，这些还没有转化为早期干预策略。到目前为止，还没有一种早期检测SCLC的方法被证明是有效的。预防吸烟和戒烟是最有效的策略来减少SCLC的社会效应,因为戒烟不仅降低了患SCLC的风险，而且还将早期患者的死亡风险降低了近50%。治疗：SCLC的初始治疗方法因分期不同而有很大差异（如下图所示）。在非转移性SCLC中，治疗的目标包括实现对胸部疾病的持久控制和降低转移性播散的风险。综合治疗可达到25-30%的5年生存率。控制胸部疾病的局部治疗选择包括手术和放疗。化疗既可以增强放疗的局部疗效，也可能治疗微转移性疾病。因此标准的化疗方案是顺铂-依托泊苷，在过去的三十年中没有改变。其他化疗药物，如伊立替康或紫杉醇，没有表现出优越性。在转移性SCLC中，免疫治疗的改善结果导致了将免疫检查点抑制剂作为初始治疗的研究，但这些仍被认为是实验性的。预防性颅内照射(PCI)也是大多数对初始治疗有反应的非转移性SCLC患者的标准治疗方法之一，因为它显著降低了脑转移的风险并提高了生存率。早期SCLC只有很少的局限期SCLC患者为早期(T1-T2N0-N1M0)SCLC。由于缺乏比较手术和非手术方法的随机对照试验，这些患者的治疗是有争议的。对于这些患者，至少有三种局部治疗选择:手术、常规分割放射治疗和立体定向放射治疗。PCI在这些患者中的作用并不像在局限期SCLC患者中那么明确。手术：只有两个III期试验被报道，一个在年代进行，另一个在年代进行。年，一项系统综述指出，尽管目前可用的随机对照试验数据不支持手术切除在SCLC治疗中的作用，但由于缺乏当代数据和现有证据质量较低，这一结论的价值有限。这种不确定性导致了关于手术在SCLC治疗中的作用在各大指南的不一致。因此，对于临床医生和患者来说，在手术和非手术方法之间做出决定都是一个挑战。原发性手术切除通常仅限于治疗临床I期或II期(cT1-T2N0)疾病的患者。手术治疗的目的是在显微镜下实现边缘阴性切除(R0切除)。基于人群的数据分析估计，经过完整病理R0切除的pT1-T2N0M0SCLC患者的5年生存率约为50%。手术切除后，应给予辅助化疗，除非进行不完全切除(R1-R2)或病理显示未预见的纵隔淋巴结受累者(N2)，否则不应进行辅助胸部放射治疗。放疗：关于早期SCLC常规放疗的证据有限，因为在CRT的历史临床试验中，没有将TNM分类纳入患者的分期。CONVERT试验表明，对TNMI-II期SCLC患者同时进行CRT治疗(占入组患者的15%)的效果与手术治疗相当，急性和晚期*性发生率较低。关于立体定向消融放射治疗早期SCLC的作用的小型回顾性研究提供了有希望的数据，这使得立体定向消融放射治疗被纳入周围性T1-T2N0M0疾病患者的治疗指南中。PCI在早期SCLC中的作用是有争议的，特别是在I期，它发生脑转移的风险很低。局部晚期SCLC大多数非转移性、局部晚期SCLC(任何T、N2-N3、M0)患者的疾病累及纵隔和肺门淋巴结。手术通常不是这些患者的治疗选择。放疗加化疗的作用在局部晚期SCLC的治疗中已经很好地确立了。对于表现状态为0-1的患者，治疗标准是每天两次胸部放射治疗(3周45Gy)，同步应用顺铂-依托泊苷。如果由于病人特定的或实际的原因不能接受每天两次的放射治疗，每天一次的放射治疗是一个合理的替代方案。在现代放射分期和放疗时代(即3D适形放疗或调强放疗，不选择淋巴结照射)，同步CRT治疗后，表现状态为0-1的患者5年生存率预计约为30%。随着现代治疗计划的实施，严重的治疗相关*性降低:在CONVERT研究中，随机分配患者每日一次或每日两次放疗，接受任何一种治疗的患者中，20%的患者发展为重度食管炎，而在早期使用2d放疗技术的试验中，为30%。来自随机对照试验和荟萃分析的证据表明，在CRT治疗过程中，尽早开始放疗是可行的，最好在第一或第二周期化疗时开始。在出现体积庞大的疾病时，对于有风险的器官的剂量可能不允许早期进行胸部放射治疗。在这种情况下，放疗可以推迟到第三周期化疗开始时，此时疾病量可能已经减少。另一种选择，特别是在虚弱或老年(≥75岁)患者中，是考虑序贯CRT而不是同步CRT。在序贯治疗中，典型的放疗方法是化疗后的原发肿瘤体积和化疗前的淋巴结体积。PCI显著降低了非转移性SCLC的症状性脑转移的风险，并增加了总生存期。PCI目前适用于对初始CRT治疗有反应且表现状态为0-1的患者。对于表现状态2分、70岁以上及已有神经系统疾病(如中风或癫痫)的患者中，PCI证据不足。转移性疾病30多年来，新诊断的转移性SCLC的一线化疗为铂类药物(顺铂或卡铂)联合依托泊苷。一项III期临床试验报道顺铂-伊立替康在日本人群中优于顺铂-依托泊苷，但随后在美国的两项随机研究未能证实这一结果。多个随机的III期研究已经证明，在新诊断的转移性SCLC患者的一线化疗中加入免疫检查点抑制剂有统计学意义上的好处。在标准铂-依托泊苷方案中加入两种抗PD-L1单克隆抗体(atezolizumab或durvalumab)，并继续免疫治疗作为维持，改善了无进展生存期和总生存期（编者注：在CASPIN试验中，EP方案的基础上加入durvalumab并未带来PFS获益）。在同样的情况下，加入抗PD1抗体pembrolizumab可产生类似的益处，但仅对无进展生存有统计学意义。在所有这些研究中，中位(中位生存期延长约2个月)的益处不如生存曲线尾部的明显;总之，这些研究表明，免疫检查点抑制使得2年生存率大约翻倍，从11%到22%。这些观察结果表明，有一小部分SCLC患者从免疫治疗中获得了持久的益处，尽管大多数患者没有。与其他实体肿瘤相比，在SCLC中PD-L1表达似乎与免疫治疗的益处无关。肿瘤突变负荷作为SCLC对免疫治疗反应的预测生物标志物的作用是有争议的，因为Checkmate-分析表明有相关性，但基于血液的IMPOWER分析显示没有明显的关联。多年来SCLC没有新的治疗方法，在过去的3年里，FDA加速批准了3种新药。直到年，复发转移性SCLC二线治疗的唯一标准是拓扑异构酶I抑制剂拓扑替康。Lubinectedin是一种烷基化剂，与DNA双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变而最终凋亡,进而减少细胞增殖。FDA批准用于二线治疗，主要基于其在一项例患者的单臂II期研究中显示35%的缓解率。抗PD1单克隆抗体nivolumab和pembrolizumab已获加速批准用于三线治疗，尽管这些药物在一线免疫检查点抑制剂导致疾病进展的患者中的作用尚不清楚。许多其他细胞*性药物在SCLC中具有临床活性，并作为复发性SCLC治疗指南的选项，包括nivolumab-ipilimumab组合、紫杉醇、多西紫杉醇、伊立替康、替莫唑胺和口服依托泊苷。对于一线治疗后反应维持至少3个月的患者，再用铂双药化疗是另一个合理的选择。放射治疗用于缓解晚期疾病患者的症状，包括那些对化疗反应差的患者。晚期SCLC患者最常见的远程失败部位是大脑，40%-50%的患者在姑息性化疗结束后发生脑转移。PCI在转移性疾病患者中的作用是有争议的，因为一项欧洲III期研究显示其生存期受益。然而，最近日本的一项III期研究发现，在MRI监测下，PCI对转移性SCLC患者没有益处。解决这一争议的临床试验正在进行中。考虑到高达75%的晚期SCLC患者在化疗后存在持续的胸内疾病和随后的胸内疾病进展，巩固性胸部放疗是合理的。欧洲一项随机分配患者接受胸部巩固放疗或最佳支持治疗的试验发现，主要终点1年生存率无统计学差异，但事后分析显示放疗可改善2年生存率，且*血症发生率较低。这种治疗在残留的胸腔内疾病患者中获益更明显。在转移性肿瘤中，一个重要的未回答的问题是胸部放射治疗、PCI和免疫治疗的结合。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
