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ASH对话大咖沈树红教授OS [复制链接]

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整理:肿瘤资讯来源:肿瘤资讯

儿童费城染色体阳性(Ph+)急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童ALL中的高危亚型。与其他ALL亚型相比,Ph+ALL患者的预后和总生存(OS)等均较差。第61届美国血液学会(ASH)年会已于年12月7-10日在美国奥兰多隆重召开。来自国家儿童医学中心的沈树红教授代表中国儿童癌症协作组(CCCG)口头报告了达沙替尼(依尼舒)对比伊马替尼分别联合强化疗治疗中国儿童Ph+ALL患者的Ⅲ期随机对照研究结果(摘要号)。结果显示,达沙替尼可提高患者22.1%的4年无事件生存率(EFS)和19.2%的OS。会议期间,特邀沈树红教授对该研究进行了深入解读,详情如下。

沈树红教授

遗传学博士主任医师

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科副主任

上海交通大学医学院儿科转化医学研究所副所长

国家儿童白血病专家委员会秘书长

中国癌症协作组急性淋巴细胞白血病(CCCG-ALL)科学委员会主任

中国医师协会儿科分会血液肿瘤专委会副主委

上海市医学会儿科分会委员

上海市专科医生规范化培训儿童血液肿瘤专业组组长

Ph+ALL预后不良,靶向药物带来提升

沈树红教授:根据国际数据,儿童Ph+ALL在10~20年前的治疗效果很差,患者即便接受造血干细胞移植生存率也不到40%,未接受移植的患者则更差。年以来随着伊马替尼与化疗的联合应用,患者的生存得以显著改善,OS从之前的40%左右提升至60%以上,说明伊马替尼意义重大。就中国儿童而言,此前的Ph+ALL治疗并不规范和统一,常常是化疗加或不加移植来治疗,疗效很差。

伊马替尼疗效良好,但尚存不足

沈树红教授:伊马替尼作为一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)也存在以下不足:患者一旦出现耐药突变,将无法继续使用伊马替尼;伊马替尼无法透过血脑屏障,所以预防中枢神经系统白血病(CNSL)复发的疗效欠佳。美国儿童肿瘤协作组(COG)或欧洲的EsPhALL研究中均应用预防性放射治疗来预防CNSL复发。放疗对儿童生长和神经系统发育具有很大影响。因此,我们开展了二代TKI达沙替尼对比一代TKI伊马替尼分别联合强化疗治疗儿童Ph+ALL患者的临床试验(摘要号)。

近年来中国也开始使用伊马替尼等TKI药物联合化疗治疗这类患者,但仍然保留了造血干细胞移植,虽然疗效也明显提高,但移植副作用和供体寻找等问题比较突出。由于Ph+ALL发病率不高,国内目前尚缺少大数据统计,但以我们单中心的情况来看,患者使用伊马替尼联合化疗获得的生存率约50%左右。

对于伊马替尼存在的不足,达沙替尼均具有很好的生物学优势。首先,达沙替尼可克服伊马替尼出现除TI外的大多数耐药突变。其次,达沙替尼在体外对BCR-ABL的抑制强度是伊马替尼的倍,所以伊马替尼通常以mg/d或mg/d的剂量使用,而达沙替尼一般以80mg/d的剂量使用即可。另外,达沙替尼除了可以抑制BCR-ABL之外,还可以抑制SRC家族激酶。最后,达沙替尼可透过血脑屏障,这也是达沙替尼最好的优势。由于ALL患者易出现CNSL复发,所以达沙替尼从机制上具有一定的预防作用。

随机多中心临床研究中,达沙替尼疗效明显优于伊马替尼

沈树红教授:基于以上达沙替尼的优势,我们进行了对比达沙替尼与伊马替尼,联合强化疗治疗儿童Ph+ALL的随机对照试验。研究发现,达沙替尼在4年EFS显著优于伊马替尼(达沙替尼71.0%vs伊马替尼48.9%,图1)。

图1达沙替尼治疗后的患者4年EFS和OS率明显提升

更重要的是,使用达沙替尼治疗的患者复发率降低(图2),生存期延长,而且副作用没有相应增加,因此达沙替尼安全有效。

图2达沙替尼降低患者复发率

此外,研究中使用达沙替尼的患者CNSL复发减少(图3),并且复发比例与其他ALL亚型的复发比例类似。所以,我们无需对这些患者进行预防性头颅照射,这点非常有意义。

图3达沙替尼降低CNSL复发率

目前基于我们的临床研究结果,伊马替尼将来应该会被达沙替尼取代,因为达沙替尼可提高患者19.2%的OS(达沙替尼88.4%vs伊马替尼69.2%,图1),疗效非常显著。我国每年新诊断的ALL患者为1.5万左右,虽然儿童Ph+ALL患者较少,但以4%的占比粗略预估就有例儿童Ph+ALL患者,采用达沙替尼可以再多治愈其中的多例患者。因此,我认为达沙替尼应该能取代伊马替尼治疗Ph+ALL。

多激酶抑制剂凸显应用潜力,未来有待进一步发掘

沈树红教授:达沙替尼除了抑制BCR-ABL之外,也可以抑制SRC、c-kit,因此我们目前也在进行达沙替尼其他方面的应用探索。c-kit突变在急性非淋巴细胞白血病(ANLL)中很常见,所以达沙替尼未来可能应用于ANLL的治疗。多激酶抑制剂达沙替尼也可能抑制其他淋巴细胞白血病中激活的激酶。未来,如果有好的临床研究结果公布,达沙替尼则可能在临床上发挥更多的作用。

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