CK注：
在糖尿病微血管并发症方面，无论是眼底病变和肾脏病变的筛查和早期治疗都有重要的进展，如糖尿病眼底病变的AI识别等技术进入临床，让早期筛查、早期干预成为可能，这也带来当前糖尿病所致失明及所致终末期肾病发生率的下降；但糖尿病周围神经病变在早期筛查和干预方面进展乏力，当临床上可判断的神经病变出现时已经是较晚的阶段，另外，此类神经病变的早期干预的模式和疗效也有待进一步的明确。另外，“识不足则多虑”，在临床中，当对某些领域认识不足时，常常会“满眼”都是课题，这时候应该冷静下来，第一步是复习文献和进展......本篇系列2篇文章，尤其是图3作为慢病管理项目的背景信息，也许可以，做个标记。
糖尿病周围神经病变进展
早期干预策略
编译：裴晓艳/陈康
CK经典文献翻译组
裴晓艳简介
蚌医院内分泌科副主任医师
糖尿病周围神经病变(DPN)是1型和2型糖尿病的常见并发症。它是导致下肢截肢和致残神经性疼痛的主要原因。截肢对糖尿病患者的生活质量有着毁灭性的影响，并且与惊人的低预期寿命(平均距离截肢仅2年)相关。截肢也给保健系统和整个社会带来巨大的经济负担。随着国家糖尿病眼睛筛查项目的引入，处于工作年龄的成年人的失明率正在下降。然而，与糖尿病相关的截肢却并非如此。在前文中，已评估能够早期诊断DPN的创新性医疗设备，并评估早期基于风险因素的管理策略的证据，以降低DPN的发病率并减缓其进展：
临床进展l糖尿病周围神经病变：诊断和筛查策略进展（M）**
下文会基于目前的证据提出早期多因素干预的框架，作为预防或阻止DPN及其破坏性后遗症的最佳方法。
DPN发病率和进展的可变危险因素
只有当有强有力的证据表明早期治疗或干预比后期干预产生更好的结局时，才能提倡早期检测DPN。DPN是几种病因相关的病理生理过程复杂相互作用的结果，其中许多尚未完全了解。虽然高血糖和糖尿病持续时间在DPN中有重要作用，但也发现了其他风险因素（CurrOpinEndocrinolDiabetesObes;24:–11.）。欧洲糖尿病前瞻性并发症研究（NEnglJMed;:–50.）对1型糖尿病的研究表明，DPN的发病率与其他潜在的可改变的心血管风险因素相关，包括甘油三酯水平升高、高血压、肥胖和吸烟(图2)。最近，来自ADDITION研究（DiabetesCare;41:–75.）的数据也表明了类似的心血管危险因素在2型糖尿病DPN发病机制中的作用。
图2:关键危险因素和糖尿病DPN发病率
之间关联的优势比(95%CI)
神经病变是在患者中用以下四种方法中的两种或多种来诊断的:一种或多种神经病变症状的存在、踝或膝腱的两种或多种反射的缺失、对患者年龄而言异常的振动感觉阈值以及异常的自主神经功能。图来自欧洲糖尿病前瞻性并发症研究（NEnglJMed;:–50.）1型糖尿病患者的数据。二分变量的优势比表示有风险因素的患者与无风险因素的患者相比的神经病变风险。连续风险因素的优势比被标准化，从而表达了与连续风险因素增加1个标准差相关的风险。每名患者每年随访时HbA1c的变化是根据每次研究访问时所有可用的HbA1c值的线性回归计算的。
高血糖
慢性高血糖在糖尿病周围神经病变的发病机制中起着关键作用（NEnglJMed;
9–94.；JAMA;:–08.）。通过多种代谢途径的障碍，高血糖导致神经多元醇、己糖胺和蛋白激酶C途径的异常（NatRevNeurol;7:–83.）。这些异常触发促炎细胞因子的释放、晚期糖基化终产物的积累和活性氧的产生。同时，血管神经的微血管病变导致神经缺血。这些变化因内皮一氧化氮合酶介导的血管舒张机制受损而进一步加剧(亚硝化应激)。这些糖*性代谢和缺血性变化通过产生神经系统氧化应激和神经元及支持神经胶质细胞的凋亡而导致DPN。
在糖尿病控制和并发症试验(DCCT)中（AnnNeurol;38:–80.），与常规治疗相比，1型糖尿病的强化胰岛素治疗将DPN病的相对风险降低了78%。在糖尿病并发症流行病学研究中（DiabetesCare;37:31–38.），该研究是对DCCT参与者的观察性随访，尽管DPN在两个治疗组均有显著进展，但在最初试验结束14年后，DPN患病率和发病率在先前强化治疗组仍明显较低。然而，根据Cochrane的一篇综述，1型糖尿病强化血糖控制益处的证据主要来自于对该疾病早期年轻患者的研究，并且一旦确定并发症，严格血糖控制的效果似乎变得更弱（CochraneDatabaseSystRev;6:CD.）。值得注意的是，在2型糖尿病中，仅改善血糖控制对DPN的发病率没有相同程度的影响(相对风险降低5-9%)。即使试验表明更严格的血糖控制可能对预防2型糖尿病的DPN进展有有益的作用，例如在ACCORD研究中（Lancet;:–30.），当报告称基线时自我报告的DPN病史与强化血糖治疗的死亡率风险增加相关时，出现混淆（DiabetesCare;33:–27.）。然而，在这项研究中，密歇根神经病变筛查工具没有记录DPN或截肢史与两个治疗组之间的死亡率差异效应相关。这种差异表明，检测DPN的不同方法可能会识别不同的人群，值得进一步研究。在DIAD研究中，DPN的各种指标在预测结果方面的相似不一致性也很明显（JAMA;:–55.）。在对2型糖尿病（NEnglJMed;:–39.；Diabetologia;56:–08.；DiabetesCare;34:–49）或糖尿病前期（LancetDiabetesEndocrinol;3:–75）参与者的其他几项长期研究中，多因素心血管风险干预并未减缓DPN进展或降低其发病率。应该强调的是，DPN不是这些试验的主要结果，将其纳入试验似乎是事后的想法，因为使用了不一致和不敏感的措施来检测和监测DPN。
相比之下，当使用合适的DPN临床终点时，结果似乎更有希望。Kumamoto试验是首个显示强化管理对2型糖尿病DPN发生率有益处的随机对照试验（DiabetesResClinPract;28:–17.）。该研究显示，与常规胰岛素治疗组(每天1-2次注射中效胰岛素)相比，强化胰岛素治疗组(一天多次注射3次或更多次，在进餐时间注射速效胰岛素，在就寝时间注射中效胰岛素)的神经传导参数(尽管是正中神经)有显著改善，表明了选择最合适的DPN替代标记物的重要性。近50年前，一项同样使用神经传导测试的小型研究表明，如果治疗得当，新诊断的2型糖尿病患者的DPN是可逆的（Lancet;:–31.）。此外，在2型糖尿病中，用于实现目标的治疗选择可能与葡萄糖目标本身一样重要。在BARI2D试验中（DiabetesCare;36:–15），当使用胰岛素增敏药物(二甲双胍、噻唑烷二酮类)与提供胰岛素(磺脲脲类、胰岛素)策略相比，DPN的累积发病率显著降低。
血脂异常
横断面和纵向观察研究在不同程度上显示了血脂异常和糖尿病周围神经病变之间的联系（JPeripherNervSyst;14:–60）。然而，最有力的证据是甘油三酯浓度增加和糖尿病周围神经病变之间的联系（DiabetesCare.;34:–40）。在2型糖尿病中，报告了甘油三酯浓度和下肢截肢风险之间的分级联系。另一项研究显示，高甘油三酯血症是腓肠(有髓)神经纤维密度丧失的独立危险因素，支持高脂血症有助于糖尿病周围神经病变进展的概念（Diabetes;58:–40.）。除了高甘油三酯血症外，低浓度的高密度脂蛋白胆固醇已被报道为糖尿病周围神经病变的独立危险因素（DiabetesCare;39:–07）。然而，关于他汀类药物对DPN发展影响的临床研究还远远没有定论。这种差异部分是因为包括糖尿病患者在内的几项大型他汀类药物研究没有报告微血管疾病发展的数据（DiabetesCare;29:–85.；Lancet;:–16.；Lancet;:–96.），更不用说DPN了。Freemantle糖尿病研究（Diabetologia;51:–66）的数据是一项具有横断面和纵向分析的观察性研究，表明使用他汀类药物或贝特类药物治疗可能与降低2型糖尿病的DPN风险有关。随后的两项相对较小的随机临床研究表明，经过6-12周的他汀类药物治疗后，DPN的神经传导参数有所改善（MinervaEndocrinol;37:–.；DiabetesMetabSyndrObes;7:–07.）。在对2型糖尿病患者非诺贝特的现场研究（CurrPharmDes;15:–52）中，贝特类药物治疗被证明有利于预防微血管并发症(视网膜病和肾病)和非创伤性下肢截肢，但尚未报告DPN结果。在丹麦的一项患者登记研究中（LancetDiabetesEndocrinol;2:–.），在诊断为偶发糖尿病之前使用他汀类药物被证明对DPN的发展有保护作用。最后，在最近一项来自台湾的大型研究中，超过名使用他汀类药物的2型糖尿病患者和相似数量的年龄匹配和性别匹配的未使用他汀类药物的对照组（JAMAOphthalmol;:–71），使用他汀类药物的患者显示出显著降低新发糖尿病性神经病变和足部溃疡的风险。
总之，降脂治疗是否能降低DPN风险——这些数据增加了这种可能性——需要在未来的研究中解决，最好是在随机对照试验中解决。
高血压
在2型糖尿病（EurNeurol7;57:91–95.；DiabetesCare0;23(suppl2):B54–64.）和1型糖尿病（Diabetes;46:–70.）的几项观察性研究中，高血压和DPN病之间存在关联。来自相对较小的随机对照试验的一些初步证据表明，在DPN，基于血管紧张素转换酶抑制剂（Lancet;:–81.）和钙通道阻滞剂（Hypertension;58:–83）降压治疗后的临床和神经传导参数，情况有所改善。然而，最近的纵向研究没有显示高血压和偶发神经病变之间的联系（DiabetesCare;39:–07），对这一发现的一个可能的解释可能是糖尿病护理指南的加强和更广泛的常规抗高血压治疗的使用。
生活方式
几项研究表明，即使在血糖正常的情况下，肥胖也与DPN有关（DiabetMed;21:–55.；DiabetesCare;29:–07.；DiabetesCare;34:–47.）。不出所料，糖尿病前期肥胖患者(29%)和糖尿病患者(35%)的DPN患病率较正常血糖水平肥胖患者(11%)有所上升（JAMANeurol;73:–76.）。这些发现在对来自美国（DiabetesCare;39:–07）、中国（DiabetolMetabSyndr;7:14）、荷兰（JNeurolNeurosurgPsychiatry;87:–42）、德国（DiabetesCare;31:–69.）、和丹麦（DiabetesCare;41:–75）的人群进行的研究中得到了复制。随后的研究似乎表明，采取健康的生活方式，结合平衡的饮食和有规律的有氧和抗体重体育活动，可能会逆转这一过程。特别是如果这些活动是在糖尿病前期进行的（DiabetesCare;29:4–99.；JDiabetesComplications;26:–29；JDiabetesComplications;20:–23.）。每周一次2.5小时的非随机研究，旨在使55名代谢综合征患者(包括19名2型糖尿病患者)的体重指数正常化或减少7%基线体重的监督踏车运动和饮食干预计划显示DPN标记物(上皮内神经纤维密度和再生能力)有显著改善（AnnNeurol;77:–53）。然而，一旦DPN成立，恢复正常体重并未导致显著改善（AnnNeurol;77:–53）。已经检查了各种饮食干预措施，包括糖尿病预防计划研究中的低脂肪、低热量饮食（LancetDiabetesEndocrinol;3:–75.）和地中海饮食（JDiabetesComplications;31:–43.），但是对于具体的方案没有一致意见。然而，总的来说，现有的证据表明，如果疾病得到早期识别，并使用合适的替代标记物，DPN可以通过生活方式干预得到逆转。
多种降低风险因素的干预措施
根据所讨论的研究，一些证据表明，针对生活方式和个人风险因素可以降低DPN病的风险。然而，令人失望的是，几项针对多种风险因素的大型干预研究，如UKPDS（BMJ;:.），STENO-2（Lancet;:–22.）和ADDITION（DiabetesCare:37:–23），没有显示DPN的减少，尽管在肾脏和视网膜并发症方面有明显的益处。对这些发现最好的解释是，用于诊断或量化DPN的方法缺乏必要的敏感性或可靠性来诊断或量化病情，更不用说检查研究组之间的差异了。这些研究中DPN效应大小估计的异质性支持了这一观点。此外，在ADDITION研究（DiabetesCare:37:–23）中，在整个试验过程中，标准治疗组和强化治疗组之间的心血管疾病风险只有微小差异。然而，STENO-2研究（Lancet;:–22.）确实表明，与常规治疗相比，4年的强化多因素治疗减缓了自主神经病变的进展(优势比为0.32，95%置信区间0.12-0.78)，这种效果在研究的21年随访分析中仍然明显，自主神经病变的进展减少了41%(风险比为0.59，95%置信区间0.40-0.89)（Diabetologia;59:–.）。这些数据表明早期多因素干预的长期益处，即遗留效应。需要进一步的研究来重新检查多因素干预对DPN的影响，使用更可靠、可重复和敏感的DPN测量方法。临床实践中风险因素的改善可以反映在标准治疗组的试验中，如ADDITION研究（DiabetesCare:37:–23.）所示，这可能会阻碍降低多种风险因素干预措施的进一步疗效研究。然而，在临床试验的背景之外，一般糖尿病护理的标准仍然很低，并且在大多数国家的大多数患者中没有达到这些目标（NHSEngland.NationalDiabetesAudit..；JAMA;:–42.）。在这种背景下，将标准多因素治疗与更强化的、目标驱动的方法进行比较的前瞻性研究可能是值得的，该方法具有检测DPN差异的敏感措施。
总结
总之，尽管DPN的风险因素得到了很好的认识，但迄今为止，只有针对这些风险因素的小规模干预研究以及DPN的适当措施得到了实施。这些研究表明，此类干预措施可以延缓DPN病的发作并减缓其进展。然而，一旦DPN达到了可以被常规床边工具检测到的阶段，即可能太晚期，任何干预都不可能逆转或停止这一过程。不幸的是，已进行了几项临床试验（DiabetesMetabResRev;29:–33.），在疾病改善治疗的发展方面几乎没有进展（NatRevDisPrimers;5:41；NatRevNeurol;7:–83.），但在疼痛性糖尿病周围神经病变的症状管理方面取得了一些进展（LancetNeurol;14:–73.）。目前的大多数证据表明，多因素风险降低策略--包括关于生活方式、健康饮食、戒烟和肥胖管理的结构化锻炼和教育，是预防DPN病发展和进展的最佳方式，特别是在糖尿病早期(和糖尿病前期)（DiabetesMetabResRev;35:e.）。
结论和未来方向
鉴于90%的糖尿病足门诊患者和几乎所有的糖尿病截肢患者都患有糖尿病足神经病变，DPN的预防最终将对减少糖尿病患者的截肢率产生最大的影响（DiabetesUK.Twentydevastatingamputationseveryday.）。显然，在已患DPN病的个体中，需要进行仔细的足部溃疡风险评估(包括外周血管状况和足部畸形)（NEnglJMed;:–75.）、适当的管理(如教育、鞋类和足部医疗)和风险因素干预。目前，英国糖尿病协会和美国糖尿病协会倡导的针对大多数国家所有糖尿病患者的年度足部筛查(更不用说多因素风险因素干预)的强大系统尚未得到系统实施。在英国，大多数足部检查是由实习护士进行的，她们没有接受过这方面的专业培训。这一发现得到了英国国家糖尿病审查(–)（NHS.NationalDiabetesAudit.Report1careprocessesandtreatmenttargets–18,fullreport..）、和美国国家健康和营养检查调查的证实（JAMA;:–42.）。在英国，任何推荐的血管风险管理目标(HbA1c、血压或胆固醇)的实现率都低得惊人，为29.9-76.6%。此外，所有三个血管风险因素目标的实现率仅为40.1%。更令人担忧的是，不到30%的50岁或50岁以下的成年人实现了这些目标（NHSEngland.NationalDiabetesAudit.）。在英国，至名糖尿病患者被认为在任何给定时间都患有足部溃疡（DiabeticfootcareinEngland:aneconomicstudy.DiabetesUK,）。足部溃疡和截肢的日益流行证明，该系统不够健全。由于大多数筛查是在初级保健中进行的，并且是由未经培训的工作人员进行的，因此足部监测筛查没有发现三分之一的人随后出现糖尿病足溃疡（NHSDigital.NationalDiabetesFootCareAuditThirdAnnualReport.EnglandandWales,14Julyto31March..）。这一发现表明，目前的护理流程--包括对临床团队的不同成员进行多次访问——是不充分的。参与现有护理路径的保健提供者没有经过评估风险水平的专业培训，也没有提供建议或教育来确保患者接受适当的干预或治疗（DiabetMed;35:53–62.）。此外，这些数据证实，用于筛查DPN的方法对准确测量足部溃疡风险不敏感或缺乏可靠性。
为了改善DPN的临床结果，正如对视网膜病和肾病所做的那样，迫切需要在明显的临床症状出现之前早期诊断DPN准确评估疾病进展以有效降低发病率；并可靠地告知患者他们足部溃疡的潜在风险。一站式服务将有助于在一次就诊中筛查各种糖尿病并发症(图3)。在这种情况下，足部筛查可以由专业足病医生进行，以评估足部溃疡的风险水平，并适当地管理患者，以防止足部溃疡和截肢。此外，DPN筛查可在体检正常(如10g单丝（DiabetesMetabResRev;35:e.）、hz音叉、Ipswich触摸测试、颤音)的患者中进行，以识别早期亚临床疾病。一种潜在有用的方法是角膜共聚焦显微镜。该技术是一种非侵入性眼科应用，可测量小角膜神经纤维的各种结构参数(如分支密度和长度)（PloSOne;12:e0175.；CanJDiabetes;39:–97.）。目前，角膜共聚焦显微镜不是POCD，主要用于专科中心。尽管如此，由于其易于用于患者随访，它将适合广泛应用。已经进行了许多临床验证研究（DiabetesMetabJ;42:–69.），包括一项为期4年的1型糖尿病前瞻性研究，该研究显示角膜共聚焦显微镜对早期糖尿病周围神经病变具有中度至高度的敏感性(82%)和特异性(69%)（DiabetesCare;38:–75.）。它对角膜神经纤维长度测量具有良好的可重复性，观察者组内相关系数为0.66-0.97，观察者组间相关系数为0.54-0.95（Cornea;32:e83–89；PLoSOne;12:e）。自动算法提高了再现性(类内相关系数1.0)（InvestOphthalmolVisSci;55:–78.）。现在需要大型、多中心、前瞻性研究来证实角膜神经的改变明确地反映了周围神经复杂的病理过程（CanJDiabetes;40(5suppl):S20.）。
图3:对糖尿病并发症一站式筛查诊所的评估建议
包括在DPN使用定点护理设备
DiabetMed;35:–94.；DPN=糖尿病性周围神经病。PHQ-9=患者健康问卷-9。NAFLD=非酒精性脂肪肝。LFTs=肝功能测试。ACR=尿白蛋白/肌酐比率。UE=尿素和电解质。eGFR=估计的肾小球滤过率。
医院和社区的视网膜筛查诊所最近试行了并发症筛查一站式服务（DiabetMed;35:–94.）。一名经过培训的足病医生对足部溃疡风险进行了详细评估，并使用大小神经纤维联合评估(DPNCheck和Sudoscan)来诊断亚临床DPN。这项试点研究还检查了一站式诊所联合筛查所有糖尿病微血管并发症的可行性和可接受性。眼睛、肾脏、DPN和足部溃疡风险筛查的结合具有较高的接受率，减少了门诊次数，导致了DPN的早期诊断(DPN诊断的敏感性为93.2%)，并发现了新的疼痛性DPN。该模型对于DPN的早期诊断和足部并发症的处理是有效的。国内MMC等也采取类似的措施，通过标准化模式试图建立起更大规模慢病管理体系，对于糖尿病慢性并发症的筛查和治疗有非常大的意义，对于DPN也应有获益。
未来的研究应检验针对早期或亚临床DPN患者用认同的POCDs强化心脏代谢危险因素管理，是否能预防临床DPN或阻止疾病进展。
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