神经系统的稳态可塑性是指当神经元突触传递或兴奋性持续改变时,细胞会代偿性诱导突触传递或兴奋性向与原有变化相反的方向调整,从而使得突触传递或兴奋性维持在相对稳定的水平,以保证神经元和神经环路正常信息传递。神经系统稳态可塑性参与调控多种重要生理功能,如在觉醒-睡眠周期中,神经元放电出现持续性改变,其可通过稳态可塑性调控突触的结构和功能。稳态可塑性异常也与自闭症等神经/精神疾病相关,稳态可塑性在自闭症小鼠模型中存在异常,被认为是自闭症产生的分子机制之一。
自上世纪90年代GinaTurrigiano和EveMarder等提出稳态可塑性概念以来,针对突触传递稳态方面的研究已取得较大进展,但有关兴奋性稳态的研究一直未有突破。
近日,中山大学中山医学院李勃兴教授团队与纽约大学RichardW.Tsien教授团队合作发现了兴奋性稳态调控的分子机制。课题组使用钠通道阻断剂(TTX)阻断动作电位以模拟神经元兴奋性的长期降低。在TTX撤除后,动作电位的持续时间显著延长,神经元兴奋性代偿性增加,提示神经元出现了兴奋性稳态调控现象。机制研究发现,上述兴奋性稳态调控是由于Nova-2介导的钾通道(BK通道)mRNA选择性剪切降低所致。
图1.调控神经元兴奋性稳态的信号通路示意图
值得注意的是,该研究发现长时间TTX处理神经元时,虽然神经元胞体不会产生动作电位,但是神经元突触却产生了明显去极化,足以激活突触部位的L-型钙通道。后者通过其下游的钙调蛋白激酶(βCaMKK和CaMKIV)将信息传递入细胞核,引起Nova-2磷酸化并向核外迁移,导致其介导的BK通道mRNA选择性剪切下降(图1)。
图2.稳态反馈环路
上述研究为近30年前提出的“稳态反馈环路”假说提供了完整证据(图2)。考虑到该信号通路中多个分子(AMPA受体、L-型钙通道、钙调蛋白激酶家族、Nova-2、BK通道)与自闭症、精神分裂症、抑郁症等神经/精神疾病密切相关,提示该通路的异常可能是上述疾病发生的重要机制。
上述创新性工作最近被Cell杂志接受并已在线发表“Neuronalinactivityco-optsLTPmachinerytodrivepotassiumchannelsplicingandhomeostaticspikewidening”,中山医学院李勃兴教授和纽约大学RichardW.Tsien教授为共同通讯作者,中山医学院*潋滟教授、医院助理研究员罗争意博士、级博士研究生魏川川同学和级硕士研究生游思坤同学对该研究具有重要贡献。该研究得到国家及广东省多项科研经费资助。
论文链接: