人类皮肤温度高于43℃会引起急性疼痛，在感知这种热刺激后产生回避反应，保护机体。全身炎症性疾病、外周神经损伤、化疗诱发的神经疾病中热敏感性增强。
背根神经节(DRG)表达瞬时受体电位家族成员V1通道（TRPV1）的神经元感知伤害性热刺激。在抑制DRG区域TRPV1阳性神经元后可降低对热刺激的感知。
年5月11日美国凯斯西储大学医学院神经科学系梅林教授研究团队揭示了伤害性热刺激激活脊髓ErbB4阳性神经元，NRG1-ErbB4信号促进热觉感知和超敏反应。
一
NRG1-ErbB4信号调控伤害性热刺激
神经调节蛋白-1(NRG1)是神经调节蛋白家族的成员，其表达和释放取决于神经元活动可激活受体酪氨酸激酶ErbB4，调控神经发育和突触可塑性。
图1：病*特异性敲除脊髓ErbB4引起热感知障碍
52℃热刺激后脊髓背角NRG1和ErbB4磷酸化水平均升高，在全敲ErbB4或通过病*特异性敲除脊髓ErbB4后小鼠在热板实验中反应延迟时间增加。
鞘内注射ErbB酶抑制剂或脊髓内注射NRG1抑制剂后可明显降低ErbB磷酸化水平，增加热板实验反应延迟时间。NRG1富集表达在背根神经节，特异性敲除该区域中NRG1后可降低ErbB磷酸化水平，增加热板实验反应延迟时间，表明背根神经节来源的NRG1参与热觉感知。
图2：NRG1-ErbB4信号介导周围炎症和神经损伤后引起热感觉超敏
完全弗氏佐剂或慢性坐骨神经损伤引起的疼痛模型小鼠在热板实验中反应迟钝时间减少，脊髓NRG1和ErbB4磷酸化蛋白水平增加，在抑制NRG1活性后可增加疼痛模型小鼠的反应延迟时间。表明NRG1-ErbB4信号介导周围炎症和神经损伤后引起热感觉超敏反应。
二
伤害性热刺激可明显激活ErbB4阳性兴奋性神经元
52℃热板实验能够明显激活脊髓背角浅表层神经元，这些激活的神经元大多数为兴奋性神经元，约三分之一的神经元表达ErbB4。特异性诱导脊髓背角ErbB4阳性神经元死亡后在热板实验中舔舐后爪，退缩的潜伏时间明显延长。这就表明脊髓背角ErbB4阳性神经元可感知热刺激。
图3：脊髓ErbB4阳性神经元接受TRPV1阳性纤维支配
病*示踪实验发现脊髓背角区域TRPV1阳性纤维包裹在ErbB4阳性神经元周围，光激活TRPV1阳性纤维后引起ErbB4阳性神经元兴奋性突触后电流。而在光激活该区域机械感觉神经元后并不会引起ErbB4阳性神经元兴奋性突触后电流，这就表明脊髓背角区域ErbB4阳性神经元直接接受TRPV1神经元输入，不接受机械感觉神经元输入。
高温刺激（52℃）可诱发脊髓中记录到56%的ErbB4阳性神经元动作电位，在15℃和40℃刺激下引起ErbB4阳性神经元出现动作电位的比例并不高。而机械刺激只能诱发12.5%左右ErbB4阳性神经元动作电位，这进一步表明脊髓ErbB4阳性神经元主要响应伤害性热刺激。
化学遗传学技术慢性抑制脊髓ErbB4阳性神经元后在热板实验中反应延迟时间增加，但不影响在机械刺激、冷刺激、痒刺激中的反应时间。而在激活ErbB4阳性神经元后降低热板实验中反应延迟时间。
总的来说，本文揭示了脊髓ErbB4阳性神经元接受TRPV1阳性伤害感受器支配，能够迅速响应伤害性热刺激。
来源：神经周刊