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酶美
接受强化胰岛素治疗的糖尿病患者往往会出现严重的低血糖症，并危及生命题。大脑里存在许多糖敏感神经元（glucose-sensingneurons），他们可以在细胞外葡萄糖浓度波动时迅速并剧烈的改变自身的放电活动，并通过调控动物的摄食行为和数种外周激素（如胰岛素，胰高血糖素，皮质酮等）的水平来恢复血中葡萄糖稳态。尽管大脑里的糖敏感神经元被认为是维持血糖平衡的重要一环，但是这些糖敏感神经元如何感受细胞外糖浓度变化并如何调控血糖的机制并不清楚。
5月1日，贝勒医学院徐勇教授团队在NatureCommunications发表了研究论文：Estrogenreceptor-αexpressingneuronsintheventrolateralVMHregulateglucosebalance。他们成功定位了感知血糖的神经元，并解析了血糖控制的机制。
在大脑的腹内侧下丘脑核的腹侧亚区中有大量表达雌激素受体的神经元。徐勇团队首先利用荧光标记的转基因小鼠对来自65只小鼠的一共个神经元进行膜片钳记录，结果惊奇地发现每一个被记录的神经元都是糖敏感神经元。有趣的是一部分神经元被高糖抑制但被低糖激活，被称为糖抑制神经元，但是另一部分神经元被高糖激活但被低糖抑制，被称为糖兴奋神经元。徐勇团队然后利用膜片钳-RNA测序的方法发现GI-ERαvlVMH神经元高表达一种氯离子通道，而神经元高表达ATP-依赖钾通道的重要亚单位Abcc8。徐勇团队继续利用药理学和CRISPR基因编辑的方法证明了在细胞外葡萄糖浓度下降时，神经元通过打开Ano4通道被激活，而GE-ERαvlVMH神经元通过打开KATP通道被抑制。
同时，徐勇团队利用顺行和逆行追踪技术并结合光遗传学，膜片钳和光纤记录等方法发现在ERαvlVMH神经元的众多投射脑区里，有两个脑区非常特别。其中一个是下丘脑弓状核的中后亚区；大多数投射到mpARH的ERαvlVMH神经元是GI糖抑制神经元。也就是说在低血糖症发生时，这个从ERαvlVMH神经元到mpARH的回路会被激活。然后徐勇团队用光遗传学的方法在血糖正常的小鼠里激活了这个回路，结果发现血糖水平显著升高了。另一个特别的投射脑区是中脑的中缝背核；大多数投射到DRN的ERαvlVMH神经元是GE糖兴奋神经元。也就是说在低血糖症发生时，这个从ERαvlVMH神经元到DRN的回路会被抑制。当用光遗传学的方法在血糖正常的小鼠里抑制这个回路时，血糖水平也显著升高了。
徐勇团队的这项研究在下丘脑发现了一组非常敏感的糖抑制和糖兴奋神经元，并揭示了这些糖抑制和糖兴奋神经元感受细胞外糖浓度变化的不同的离子机制。重要的是，无论这些糖敏感神经元是糖抑制还是糖兴奋，它们可以通过不同的下游回路来帮助维护血糖稳态。这项研究成果促进了对血糖稳态调控机制的理解，为糖尿病等疾病的病理生理提供了新的理论依据，并对此类疾病的预防和诊疗提供了新的作用靶点。有意思的是为什么这样一组糖敏感神经元会恰巧被雌激素受体标记？雌激素或雌激素受体信号会不会对它们的糖敏感性有调控功能呢？还有这些ERαvlVMH神经元对血糖的调节功能会有雌雄差异吗？这些问题有待进一步探索。