*仅供医学专业人士阅读参考
早期筛查，精准诊断，尽早治疗，家庭照护。
阿尔茨海默病（AD）严重影响着患者的身心健康，随着我国人口老龄化程度加剧，AD即将成为我国面临的严峻公共卫生问题。虽然AD的病因及发病机制错综复杂、至今尚未明确，但应尽量在早期确诊AD患者，从而为早期干预提供机会，是学界一直以来的共识。
然而由于公众缺乏对AD的全面认识、既往临床缺少有效治疗手段等原因，我国AD的早诊早治状况并不理想，推动相关工作仍需破解诸多难题。“医学界”为此特邀福建医科大学*委书记陈晓春教授、福建医院叶钦勇教授、潘晓东教授，解读AD致病机制并探索最新进展、制约我国AD早诊早治的现实原因、早期干预AD的重要性等临床工作者和公众关心的相关话题。
问
破解AD发病机制谜题的进展有哪些？
就AD发病机制探索的最新进展，陈晓春教授首先作了介绍，“β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说，目前仍是占主导地位的AD发病机制理论，即Aβ的代谢异常导致其生成增多，引发tau蛋白过度磷酸化、神经元损害和氧化应激等改变，最终导致认知功能损害。与Aβ级联假说并行的则是tau蛋白致病说，当前观点认为tau蛋白累积导致的细胞内神经原纤维缠结，对神经元的损伤更加直接。”
但陈晓春教授也坦言，AD发病机制复杂，上述两种主流假说仍不能完全解释AD的发病。近年来神经免疫通路是发病机制的研究热点，如外周免疫异常，导致过度活化的免疫细胞浸润中枢神经系统损伤神经元假说。此外未折叠蛋白反应导致的内质网稳态失衡，使胰岛素及其信号转导通路损害影响认知功能，也是被提出的发病假说之一。
问
为何多数AD患者未能早诊早治？
从Aβ异常生成等病理生理学改变，到出现明显的认知功能损害症状，患者可能会经历20-30年的漫长无症状期，陈晓春教授指出，这是因为患者大脑结构和功能仍有充足储备，能应对疾病导致的功能损害，直到AD破坏80%-90%的相关神经元时才出现明显临床表现，此时AD患者的病情已进展至较为严重的状态。
目前国际上将AD划分为三个阶段，即仅有生物标志物改变、无明显症状的临床前期；出现一定认知功能损害症状的轻度认知障碍（MCI）期；有明显症状的临床表现期，并根据患者病情分为轻度/中度/重度AD。
叶钦勇教授介绍，在临床前期和MCI期，三个重要信号可警示AD患者，尽早到专科门诊就诊治疗：1）近事记忆遗忘；2）情景记忆障碍；3）语言功能受损和情绪显著改变，表现为语言赘述、情绪抑郁/焦虑/淡漠或精神状态古怪等，及早就诊或有助于延缓疾病进展。
潘晓东教授则认为，需重视患者家属在监测或筛查AD中的作用，因为家属能够近距离识别患者可能的早期临床表现。而对携带APOE突变、存在AD家族史等情况的AD高危人群，还可通过对家属的科普宣教，改变高危人群的生活习惯，减少加速疾病进展的因素。
问
如何做好AD的早诊早治？
由于患者在AD临床前期缺乏明显表现，在这一理论上存在早期干预机会的时期，实现早诊早治挑战性较大。陈晓春教授认为，一般为期2-6年的“AD源性MCI”阶段，同样是实现AD早诊早治的“*金时间窗”，建模研究结果显示，如能在这一阶段以有效治疗，将患者由MCI进展为AD的进程延缓五年，就能将AD患者人数减少约50%，意义无疑极其显著。国内学者已为AD源性MCI诊疗制定专家共识，预计不久后将会正式发表。
传统的AD诊断手段，主要包括各种对认知功能、生活能力、精神状态的经典量表测试，以及部分影像学辅助诊断，但叶钦勇教授介绍，近年来AD的生物标志物诊断取得突破，国外已提出相应的ATN诊断标准，即Aβ（A）、病理性tau（T）和神经退变（N），其中Aβ阳性为首选必要条件，围绕Aβ和tau的分子影像学检测、血液或脑脊液检测乃至基因诊断都在迅速发展，结构影像则有助于评估神经退变。
潘晓东教授进一步补充了AD生物标志物诊断的最新进展，“AD生物标志物的诊断前景广阔，尤其是基于体液的无创、快速检测，向临床转化或将指日可待。目前的具体检测指标则全面涉及到“ATN”，例如Aβ42/Aβ40、磷酸化tau（p-tau）-//都是常检测的对象，它们可用于区分AD与其他神经退行性疾病，也能为未来的精准治疗提供靶标，而提示神经退变的标志物则有神经丝蛋白、总tau等，能用于评估疾病动态和药物疗效。”
做好AD早期诊断，才有实现早期治疗的可能，当谈到目前AD的治疗方案时，叶钦勇教授表示，现有治疗方案仍是围绕发病机制假说，如Aβ假说、tau假说和传统的胆碱能/谷氨酸能假说等，其中针对胆碱能通路的多奈哌齐等胆碱酯酶抑制剂，针对谷氨酸能通路的美金刚，是目前较有代表性的治疗药物，但“这些药物仅能改善患者的认知或精神行为症状，且仅对轻度AD患者有效，不能通过干预Aβ或tau，改变AD的疾病进程”。
不过在AD的治疗中，家庭照护等非药物手段也能发挥重要作用。潘晓东教授认为，对不同病程阶段AD患者的照护应各有侧重点，其中对早期患者照护时，应尽量制定认知康复治疗计划，针对性以强化训练或代偿，干预患者出现功能损害的认知域，“缺什么补什么”。
而实现更好的早诊早治，真正改变AD疾病进程的最大希望，则是针对Aβ或tau等病理性蛋白的新型药物，陈晓春教授表示，“缺乏有效治疗手段，是既往制约AD治疗最大的短板，而年国外已有靶向Aβ的单克隆抗体获批，这次里程碑事件有望为AD患者带来新的治疗希望。”
总结
随着基础科研和药物研发的不断进展，AD神秘的发病机制正在被抽丝剥茧式解谜，精准干预、有效治疗也不再遥远，但为取得更好的治疗效果，仍需尽量在病程早期的“*金时间窗”，发现并诊断未出现明显大脑结构破坏、认知功能损害的AD患者，以良好的早诊早治，为未来争取更多可能。
专家简介
陈晓春教授
福建医科大学*委书记
福建医院神经内科教授、主任医师、博士生导师
教育部新医科建设工作组成员
福建省科学技术协会副主席、福建省医师协会会长
中国医师协会常务理事、神经内科医师分会副会长
中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组组长
国家卫健委有突出贡献中青年专家
国家新世纪百千万人才工程国家级人选，全国优秀科技工作者
叶钦勇教授
福建医院神经内科主任医师、教授、博士生导师
中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组委员、中国医师协会神经病学分会帕金森病与运动障碍专业委员会委员、国际帕金森病与运动障碍学会（MDS）成员、中国老年学会认知障碍分会副会长、中国神经调控联盟常务理事、《中华神经科杂志》、《中国临床神经科学》编委、福建省神经内科医师分会副主任委员、福建省医学会神经病学分会副主任委员兼神经变性病学组组长、福建省神经认知与运动障碍质量控制委员会副主任、福建省中西医结合神经病学会副主任委员、中华老年医学分会神经病学组委员、中国微循环学会神经变性病分会常委兼ATN学组副组长、中国卒中学会血管性认知障碍分会常委、阿尔茨海默病防治协会神经认知障碍专业分会常委、中国康复学会帕金森专委会常委、中国中西医结合神经病学专业委员会常委
潘晓东教授
福建医院神经科主任医师、教授、博士生导师
福建省老年医学研究所副所长
福建省康复医学会认知障碍疾病康复专业委员会第一届主任委员
福建省免疫学会免疫与转化医学专业委员会副主任委员
中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组秘书
中国神经科学学会神经变性分会委员
中华医学会神经病学分会神经心理学和行为神经病学组委员
中华医学会神经病学分会青年委员
中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会常务委员
中国老年医学学会认知障碍分会常务委员
福建省神经病学分会神经变性学组副组长
美国国立卫生研究院（NIH）/国立老化研究所（NIA）博士后
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原标题：《如何实现阿尔茨海默病的早诊早治，三位大咖联袂解读》