责编
酶美
Science-PINS获奖研究介绍：神经调节
候选获奖：杨暐健，美国加州大学戴维斯分校(UCDavis)助理教授。年本科毕业于北京大学电子系；年于美国加州大学伯克利分校(UCBerkeley)电子系获博士学位；年至年在美国哥伦比亚大学(ColumbiaUniversity)生物系从事博士后工作；年底加入加州大学戴维斯分校电子和计算机工程系。他目前从事电子工程和神经科学的交叉学科研究，主要研发先进的光学系统和神经技术，并利用其对神经环路的活动进行监测和调控，从而深入了解神经环路的组织和运作机理以及神经活动如何推动动物行为。
感知和行为源于大脑神经环路中神经元之间的协调活动。多个相互关联的神经元构成神经元组，成为驱动大脑复杂功能的单元。对神经元组活动的精确调控有助于剖析神经回路并研究神经活动和动物行为之间的因果关系。它也有望在治疗脑部疾病上发挥重要作用，并成为精准医学的新工具。电刺激是调节大脑活动最成熟的方法。然而，穿透电极具有高度侵入性，并且缺乏细胞层面的分辨率。电极附近的所有神经元会被不加选择地刺激，因此可能造成脱靶效应。这不仅限制了电刺激在研究神经环路和临床治疗中的应用，而且还可能在后者中产生副作用。
光遗传学是一种调控神经活动的新方法。相比电刺激，光遗传学能够作用于特定的细胞类型，但其在活体大脑中的早期应用面临着与电刺激相同的问题：入射光照射着很大的脑区，很多神经元会被无差异地刺激。双光子光解决了空间分辨率的问题。借用激光扫描显微镜技术，双光子光能够顺次刺激单个神经元。然而顺次刺激单细胞无法模拟大脑中多个神经元同时活动的模式。打个比喻，激发神经元类似于弹奏钢琴。每次刺激单个神经元就像用一根手指弹钢琴一样，无法产生有节奏有旋律的音乐。为了对神经活动进行有效的调控，我们有必要同时刺激分散在三维大脑中的一组神经元——就像我们需要用双手十个手指才能弹奏协调的钢琴曲一样。
利用双光子全息技术，杨暐健博士及其合作者解决了上述问题，是最早在活体小鼠大脑中实现对一组分布在三维空间的神经元进行刺激，并同时记录其活动的团队之一。利用这一技术，他们展现了如何利用双光子全息光遗传学高效地调控神经环路和动物行为。
图：双光子全息光遗传学可以对分布在大脑三维空间中的神经元组进行调控。与此同时，双光子三维钙离子成像可以记录神经元组的活动。通过对神经活动的闭环调控和记录，研究者可以建立神经环路和动物行为的因果关系，进而有效地调控动物行为。
双光子全息光遗传学技术
双光子全息光遗传学使用空间光调制器将目标神经元组的三维空间信息编码到全息图中，从而使投射到小鼠大脑中的光束聚焦到对应的神经元组中。双光子的非线性激发特性确保了透射光能够深入到大脑组织，并只激发被聚焦的神经元组。研究者们可以同时刺激超过50个以上的神经元；通过快速切换全息图，不同的神经元组可以被依次刺激。与此同时，通过一个双路径显微镜，研究者们将双光子高速三维钙离子成像与双光子全息光遗传学相结合，实现了对大脑活动同一时间的“读”与“写”。在精确刺激任意一组神经元的同时，研究者们可以实时监测神经环路的响应，为闭环调控大脑活动提供了技术基础。
调控动物行为
双光子全息光遗传学为调控大脑活动以及动物行为提供了一种非常有效的方法。为了证实这一点，研究者们设计了一个视觉识别任务。小鼠要对屏幕上移动光栅的方向做出判断，从而决定是否舔食一个出水口。研究者们发现，在视觉识别任务中，如果对小鼠视觉皮层的一组随机神经元进行刺激，那么小鼠的任务绩效就会下降。与此相反，如果对与移动光栅方向相对应的核心神经元组进行刺激，那么小鼠的任务绩效会提升。令人惊讶的是，只需激发神经元组中少量的核心神经元（比如两个），即可激发神经元组中其他神经元的活动，进而调节小鼠的行为。该“模组完成”（pattern