疾病概述
谈到遗传性疾病，一般首先要了解这个突变所在的基因位于哪一条染色体上。但今天我们要说的这个遗传性疾病非常特殊，它的基因并不位于我们23对染色体中的任何一条上。在我们的细胞中除了染色体携带遗传信息外，还有一个重要的细胞器也携带着部分的遗传信息那就是——线粒体，导致Leber遗传性视神经病变发生的DNA突变就是位于线粒体DNA（mtDNA）上。
在受精过程中，精子仅将属于它的核DNA释放到卵细胞中，而其他部分则被卵细胞拒之门外。因此所有mtDNA突变造成的疾病都具有母系遗传的特点。
图1母系遗传特点Leber遗传性视神经病变（LeberHereditaryOpticNeuropathy；LHON）是由线粒体DNA突变所引起的主要累及眼底，属于一种母系遗传性的视神经退行性变病变。该疾病最早被报道于年，并于年以第一个描述其临床特征的德国学者Leber名字命名，目前已注册于中国国家第一批罕见病目录疾病NO.62。LHON较为罕见，存在外显不全的特点，线粒体基因突变携带者可能不发病。LHON男女患者比例大致为5:1，有明显的男性多发趋向，发病年龄通常为15～35岁[1]。
病因和流行病学
常见的LHON线粒体原发突变位点为GA、GA和TC，上述三个基因突变位点占所有LHON突变位点的90%以上。上述突变可影响线粒体呼吸链复合体I的正常功能，导致线粒体ATP合成减少及活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）产生增多，引起神经节细胞的凋亡。除上述原发位点，至今已发现50多个线粒体DNA上的继发突变位点，不同基因，不同突变的外显率、病情严重程度各不相同。除线粒体DNA突变外，核基因突变、环境因素和线粒体单倍型均可能导致疾病产生。
图2线粒体和mtDNA该疾病在东北英格兰地区的患病率为1/，而在一个以欧洲人群为基础的研究中，该病的患病率为1/。在亚洲区约1.18/的发病率，原发突变位点m.GA突变率约占87%-92.9%，而中国这一突变率约90%。换言之，中国大约有15万例原发突变位点m.GA突变而发病的LHON患者[2]。
临床表现
主要症状为双眼先后发生的无痛性视力突然急剧下降，双眼发作间隔一般为数周到数月。眼底检查在疾病早期表现为视盘充血水肿、视盘旁毛细血管迂曲扩张，疾病后期视盘水肿和毛细血管扩张消退，最终视盘颞侧或全部呈萎缩性改变。多数LHON病人只存在眼部表现，少数可合并全身其他系统症状如智力障碍、癫痫、听力障碍、肌张力障碍等。
通过评估不同阶段光相干断层扫描的影像特征，结合病史、最佳矫正视力、视野等视功能指标，欧洲和北美的专家组重新定义了LHON的临床分期：无症状期（突变携带者）、亚急性期（病程＜6个月）、动态期（病程6～12个月）、慢性期（病程＞12个月）。新的临床分期将病程在1年以内的患者细分为亚急性期和动态期，可以更好地描述LHON患者在不同阶段病情的变化[3]。无症状期患者（突变携带者）眼科检查可无异常，亦可出现眼底改变（如视盘充血、毛细血管扩张）及OCT改变（如下方和颞侧神经纤维层增厚）。临床症状出现6个月以内为亚急性期，此期患者视力迅速下降，至4～6个月时视力开始稳定，视野检查可见中心暗点且逐渐进展扩大，患者通常在此期就诊。自出现临床症状6个月到1年间为动态期，此期视力可无明显变化，但视野和OCT检查显示损害仍在进展，通常在症状出现1年左右停止进展，到达疾病平台期。自出现临床症状1年后称为慢性期。除上述典型的临床分期外，还存在缓慢进展型、儿童起病型、晚发型等疾病亚型[4]。
图3LHON患者的眼底情况分析(A)一例患者眼底照相(正常视盘)；(B)一例患者眼底照相(视盘充血水肿)；(C)一例患者眼底照相(颞侧视盘苍白)；(D)一例患者眼底照相(视盘苍白)；(E)亚急性期LHON患者视盘情况分布；(F)动态期LHON患者视盘情况分布；(G)慢性期LHON患者视盘情况分布[3]
辅助检查
1.视觉诱发电位（visualevokedpotential，VEP）LHON患者早期视觉诱发电位无明显改变，后期可有潜伏期延迟及振幅下降。
2.眼底荧光血管造影（fundusfluoresceinangiography，FFA）检查在本病的诊断中具有重要作用，急性期视盘充血，周围毛细血管扩张、迂曲，神经纤维层肿胀，但眼底荧光血管造影检查无荧光素渗漏；慢性期则视盘色淡或苍白，晚期视神经萎缩[5]。
图4LHON急性期FFA。视盘及盘周未见荧光素渗漏[4]3.光学相干断层扫描（Opticalcoherencetomography，OCT）OCT检查能显示LHON各期患者的视网膜神经纤维层（retinalnervefiberlayer，RNFL）厚度。有研究显示，未发病LHON患者RNFL厚度较对照组薄。在LHON患者发病早期会出现RNFL厚度增厚的现象，而进入晚期后LHON患者RNFL厚度则明显变薄，颞侧神经纤维最先受累且受累程度最严重，部分鼻侧纤维即使在疾病晚期也似乎未受影响，男性视神经纤维弥漫性损伤比女性明显。在晚期有视力恢复患者中，可能保留部分RNFL厚度。
4.视野（visualfield，VF）LHON患者视野检查通常表现为中心暗点或旁中心暗点，随病情进展，视野缺损扩展至周边[6]。
5.共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）视神经MRI表现尚无定论，偶见视束及外侧膝状体T2髙信号以及视神经、视交叉强化。合并其他神经系统表现者需行头颅影像学检查。部分患者出现类似于多发性硬化的白质病变，亦可表现为非特异性的白质改变[7]。