年，诺贝尔生理学或医学奖授予小威廉·凯林(WilliamKaelin,Jr.)、彼得·拉特克利夫爵士(SirPeterRatcliffe)和格雷格·塞门扎(GreggSemenza)。自从现代生物学出现以来，人们就知道了维持生命需要氧气；但是，细胞如何适应氧气供应变化的分子机制还不清楚。
现在我们来介绍这种机制：当动物细胞周围的氧气水平发生变化时，它们的基因表达就会发生根本的变化。这些基因表达的改变改变了细胞的新陈代谢、组织的重新建模，甚至改变了机体的反应，如心率和换气次数的增加。在20世纪90年代早期的研究中，GreggSemenza发现了一种调节这些依赖氧反应的转录因子，并在年进行了纯化和克隆。他叫这个因子为诱导缺氧诱导因子，表明它是由两个部分组成的：其中一个是对氧敏感的新分子HIF-1α；另一个是之前识别和表达起来叫ARNT的非氧调节蛋白质。WilliamKaelin,Jr.在年参与了vonHippel-Lindau抑癌基因的研究，在分离出该基因的第一个全长克隆后，发现该基因可以抑制VHL突变的致瘤细胞系的肿瘤生长。在年，拉特克利夫证明VHL和HIF-1α之间有关系：VHL（遗传学肾癌基因）监管HIF-1α后转位和氧敏降解过程。最后，Kaelin和拉特克利夫团队同时证明：VHL监管HIF-1α后转位和氧敏降解取决于羟基化，共价修改这本身就是依赖氧气的。通过这三位获奖者的共同工作，证明了基因表达对氧变化的反应与动物细胞内的氧水平直接相关，允许通过HIF转录因子的作用使细胞对氧化反应立即发生。
1、氧气与动物生命
在18世纪70年代早期，瑞典科学家卡尔·舍勒根据他的计算得出，空气体积的大约四分之一是氧气——大气中帮助物质燃烧的成分。这本书最终于年出版(舍勒，年)。与此同时，在英国，约瑟夫·普利斯特里也发现了一种净化这种未知气体的方法，称之为“去燃素空气”(Priestley,)。安托万·拉瓦锡与舍勒和普利斯特利同时在巴黎进行分离这种物质的实验，拉瓦锡给这种气体起了一个我们今天知道的名字：氧(拉瓦锡，年)。
在氧化反应中，氧是动物生命所必需的，氧化反应推动食物中的营养物质转化为三磷酸腺苷。事实上，确定细胞可用氧的量是控制新陈代谢的一个关键方面。例如年，路易斯·巴斯德第一个证明了动物细胞中氧的使用存在复杂的平衡，细胞利用多种途径来完成能量转换(巴斯德，年)。氧气传感机制在75多年前就被两个诺贝尔奖获得者揭示：年奥托·沃伯格发现有关细胞呼吸酶，年，Corneille海曼发现神经系统作用呼吸氧气的反应。然而，在20世纪的大部分时间里，对氧通量的适应是如何在基因表达的基本水平上调节的还不清楚。
2、适应氧气的变化
在几乎所有的动物细胞中，快速反应和适应氧供应变化的能力是必不可少的。从分子分类学的研究中可以清楚地看出，在进化过程中，当动物细胞开始将自己组织成多细胞的三维结构时，这种对氧通量的反应就不仅仅是细胞自主的反应，而是允许单个细胞内的代谢适应它复杂的生理反应。细胞需要以许多自动的方式适应氧水平的变化，特别是通过调整它们的代谢率。当我们检查这个响应的组织和器官时，我们发现多细胞有机体需要改造组织适应改变氧含量(例如通过重建血管损伤)和适应整个有机体为了弥补氧化的变化(例如增加通气反应时运动，或在暴露于高海拔)。
举个例子：在高海拔地区的人类，血液中氧含量的变化是由肾脏中专门制造和释放促红细胞生成素(EPO)的细胞来感知的。这种激素激活骨髓中的红细胞合成(红细胞生成)。引发这种反应的一种方式是暴露在高海拔的低氧环境中，或生活在高海拔地区会促进肾脏产生促红细胞生成素，导致血液中红细胞浓度增加，进而帮助我们适应低氧分压。
动物可以暴露在低氧环境中，但重要的是，组织中的氧含量也不同。动物组织氧水平在时间和空间上都存在差异，这种变化发生在正常的生理过程中(例如，运动过程中骨骼肌中可用氧的减少)，以及癌症和感染等病理过程中。20世纪70年代和80年代的研究表明，这些局部和短暂的氧分压变化通过基因转录的变化来调节细胞和组织的关键适应性反应。这些基因调控反应改变细胞代谢，控制基本的发育、再生和防御过程，包括血管生成、炎症和发育。
动物细胞能够感知不同浓度的氧气，并因此重新连接它们的基因表达模式，这对几乎所有动物的生存都是至关重要的。氧激活的信号通路受这些通路的控制，影响至少个基因，属于多种调控网络。这些分子途径遍及从器官发育和代谢稳态到组织再生和免疫等众多生理过程，并在包括癌症在内的许多疾病中发挥重要作用。
3、氧和红细胞反应
几乎可以肯定的是，任何对动物生命具有深远意义的信号通路，最终都将涉及许多层次的微调以及与其他分子通路的交点。氧反应途径也不例外。因此，正如预期的那样，在获得年诺贝尔奖的发现之后，氧反应调控的分子细节并没有停止展现。相反，这些关键的发现打开了这个领域，并导致了工作的爆炸性开展，发现了对氧通量响应的巨大分子复杂性。
GreggSemenza、WilliamKaelin和PeterRatcliffe爵士的基本发现都围绕着HIF(缺氧诱导因子)转录因子的作用。这一因素的发现源于许多人在年和年所做的工作，其中包括莫里斯·邦杜兰特(MauriceBondurant)、马克·库里(MarkKoury)和杰米·卡罗(JaimeCaro);他们的研究表明，缺氧会导致肾脏中促红细胞生成素(EPO)的转录表达增加(Bondurant和Koury,;Jelkmann和Hellwig-Burgel,年舒斯特等人，)。这一发现的根源要追溯到年的实验，当时法国生理学家保罗·伯特(PaulBert)是第一个发现缺氧对心血管影响的人(伯特，年)，也是第一个发现高海拔环境会增加红细胞数量的人(伯特，年)。
4、HIF的隔离
一旦发现EPO基因表现出缺氧诱导的转录反应，下一步就是确定EPO基因调控区域中负责氧敏感性的实际DNA序列。塞门扎决定在转基因小鼠身上追踪EPO基因的转录调控元件，使用包含人类EPO基因的不同大小的DNA片段克隆。Semenza和他的同事们首先证明了一个覆盖了epoo编码序列的4千碱基区域，加上一些小的5和3侧边序列，会导致所有被分析的转基因组织产生EPO，并导致循环中的EPO水平升高，从而产生聚红细胞增多症，即红细胞计数增加(Semenza等，)。他接下来证明了一个包含6个碱基5’侧链DNA更长EPO基因构建能够在肾脏中诱导EPO表达(Semenza等人，)。这项工作指出了EPO对氧反应的复杂转录调控，包括正调控和负调控元件。
一年后，即年，西门发表两个额外的研究，添加EPO基因的重要信息有关规定:（1）DNAse（脱氧核糖核酸酶）过敏症研究发现：促红细胞生成素的小区域3侧翼DNA绑定几个核因子，其中至少有两个能诱导肝脏和肾脏贫血；这个小区域能够作为缺氧诱导的增强子在体外瞬时表达测定中发挥作用(Semenza等，b);（2）进一步研究EPO在转基因模型中的转录调控(Semenza等，a)。大约在同一时间，PeterRatcliffe爵士和JaimeCaro实验室的工作报告了EPO基因中存在一种具有正向作用的DNA3元素，该元素赋予报告基因以氧响应性，构建了转染到培养的肝癌细胞的报告基因(Becketal.，;Pugh等人，)。
上述工作使Semenza于年在EPO基因的3端发现了约50个碱基对增强子，可用于诱导缺氧诱导的报告基因在培养细胞中的表达。这种增强子被Semenza称为缺氧反应元件(HRE)，它结合了肝癌细胞中的几个核因子：一个是本构性的，另一个是低氧水平(缺氧)诱导的。后者因此被Semenza(Semenza和Wang,)称为低氧诱导因子(HIF)。
Ratcliffe和Semenza都能够证明EPO3’增强子可以在多种哺乳动物细胞类型中驱动缺氧诱导的报告基因表达(Maxwelletal.，;王和塞门扎，)。这表明，参与EPO基因氧调节的分子机制在多种动物细胞中都是活跃的，这一发现为这种新的因子代表了一种常见的氧感觉细胞机制的一部分提供了可能性。
低氧诱导HIF可以在多种哺乳动物细胞中观察到，不仅仅是肾脏和肝脏中产生EPO细胞，这一观点引起了更广泛的科学家群体的兴趣和