文
AprilChen
竞争逐渐加剧，AD药物治疗市场抢夺战已经打响。
日前，辉瑞的Abrocitinib在中国批准上市，用于对其他系统治疗（如激素或生物制剂）应答不佳或不适宜上述治疗的难治性、中重度特应性皮炎成人患者。这是国内上市的第2款治疗AD的JAK抑制剂创新药，第3款针对中重度AD的系统性用药，现在AD药物治疗市场抢夺战已经打响。
01生物制剂开发在扩大
AD的免疫相关发病机制中，当表皮屏障因为干燥等原因被破坏后，皮肤先天免疫被激活而产生快速适应性免疫应答，这一阶段的核心为Th2活化并伴随着IgE因对过敏源敏感性增加而释放增加，而后Th1,Th17和Th22等也相继应答增加而释放相应细胞因子，疾病变得更复杂，AD会合并其他特应性疾病发生，包括食物过敏、哮喘和鼻炎。
AD主要临床在研的生物制剂相关靶点
安斯泰来和诺华在年之初通过上市钙调磷酸酶抑制剂他克莫司和吡美莫司而进入AD市场，占据AD最大的份额10年已久，而之后两家公司都将其皮肤产品业务出售了。如今AD市场的引领者是通过开发Dupilumab引领IL-4/13抑制剂在AD开拓的赛诺菲和再生元，除了目前还有一些靶点在早期临床开发中，赛诺菲也还在持续扩展Dupilumab在AD人群的扩展，除了已经率先拿下6-11岁的中重度AD，目前还在进行6个月至6岁人群的名为LIBERTYPRESCHOOL的III期试验，这些人群的首先拓展也会继续巩固dupilumab在中重度AD人群标准治疗的地位。
其他进入AD治疗市场的药企也在通过开发生物制剂迅速抢占。LEO制药在年以7.25亿美元买下安斯泰来的皮肤领域业务，重振AD市场，其靶向IL-13的全人源化抗体Tralokinumab是首款上市的IL-13抗体，能阻断IL-13与IL-13Rα1和IL-13Rα2的结合，已于年7月和年1月先后在欧盟和美国批准上市。礼来的JAK抑制剂baricitinib在AD的疗效中不突出，目前其靶向IL-13的抗体Lebrikizumab的两个关键III期试验ADvocate1和ADvocate2也报告达到16周EASI-75的主要终点，Lebrikizumab的区别在于阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异二聚体复合物的形成和信号传导，但不影响IL-13结合IL-13Rα2受体，目前公布的数据显示这一特性疗效更佳。
IL-4、13抗体及JAK抑制剂单药III期试验有效性结果
获得他克莫司日本权益的Maruho，于年3月28日宣布nemolizumab，全球首款IL-31Rα抗体用于治疗特应性皮炎相关的瘙痒在日本获批上市。最早由罗氏控股旗下日本中外制药开发，Maruho拥有日本权益，Galderma拥有除日本和台湾之外的权益。获批上市是基于用药16周的临床试验结果，在16周时，nemolizumab组瘙痒视觉模拟评分(VAS)相对基线下降42.8%;安慰剂组仅下降21.4%;达到明显的统计学差异（p0.）。
协和发酵麒麟也将会是中重度AD市场的竞争者，其首款抗OX抗体KHK目前进入III期，在年9的EADV会议报告了结果，目前也是同类中疗效数据最优。特应性皮炎患者的皮肤中OX40/OX40L表达上调，随后促进IL-4驱动的Th2辅助细胞分化，揭示了OX40通路与特应性皮炎相关。这个靶点目前其他跟进速度比较快的还有，赛诺菲处于临床II期的抗OX抗体amlitelimab和处于临床I期的抗IL-13/OX40L纳米抗体SAR，Glenmark公司完成临床II期的telazorlimab。
3个抗OX抗体治疗中重度AD患者II期试验有效性结果
这些靶向IL-4、IL-13、IL-31、OX40的抗体涌入AD研发后，是否疗效上优于dupilumab，且在dupilumab部分应答和无应答患者中有所作用，还需要时间来验证。
02头对头试验趋势
为了在AD治疗中成为更前线治疗治疗选择，头对头对比的试验正在增多。辉瑞的JAK1特异性抑制剂abrocitinib和艾伯维的upadacitinib疗效是dupilumab的强有力竞争者，也许可成为更优的选择。
这两个抑制剂均完成了与dupilumab头对头的试验。在名为JADECOMPARE的试验中，Abrocitinibmg剂量组显示在双主要终点EASI-75和IGA0/1均优于，但仅有次要终点之一的瘙痒NRS评分优于dupilumab具有统计学意义。
JADECOMPARE试验有效性结果
在名为HeadsUp的试验中的主要终点为16周的EASI-75比例，upadacitinib显著优于dupilumab(71%vs.61%,p0.)。
HeadsUp试验有效性结果
礼来的baricitinib则选择与类固醇进行头对头临床试验。在II期试验中与类固醇药物triamcinolone头对头试验NCT，结果显示baritinib2mg相对于外用类固醇未能达到主要终点，16周EASI较基线减少50%以上。而后礼来开始了名为BREEZE-AD7与外用类固醇的头对头III期临床试验，结果显示4mg剂量组能达到IGA0/1的主要终点。在JAK抑制剂中两个JAK1特异性抑制剂相对于JAK1/2抑制剂baricitinib能展现更好的疗效，有讨论认为baricitinib用于AD的疗效可能受限于剂量不够高，因中重度AD由于皮损面积广泛，炎症影响范围比RA主要累及关节而言更广。
03轻中度AD仍是未满足需求
轻中度AD患者占AD人群60%以上，相对于中重度AD患者的选择正在增加，轻中度AD患者新的治疗选择依然有限。芦可替尼乳膏剂治疗轻中度AD在9月21日获得FDA批准上市，关键性III期试验结果显示，治疗8周后0.75%BID和1.5%BIDIGA-TS均能达到39%-53.5%，而安慰剂组为7.6%-15.1%。这样的疗效结果显著优于PDE4抑制剂crisaborole。另一个在获批上市的是Delgocitinib乳膏，目前仅在日本获批上市。
PDE4抑制剂在AD中的开发目前仅有乳膏剂，系统性PDE4抑制剂阿普司特已经被批准用于治疗中度至重度银屑病，而其在AD中的发展却没有进展。大冢的Difamilast乳膏于年9月在日本获批上市，用于2岁以上儿童和成人的轻中度AD患者。Arcutis生物制药的roflumilast乳膏仍处于III期试验阶段，其II期试验主要终点未达到，治疗4周EASI相对于基线的变化，roflumilast0.15%乳膏相对于安慰剂组降低（6.4%vs.4.8%），但未达到统计学显著性(p=0.)。
除此之外，还有芳烃受体(AhR)调节剂tapinarof乳膏也已进入III期研究，包括两项相同的关键试验（ADORING1和ADORING2），和一项开放标签的长期扩展研究（ADORING3）。
处于临床阶段的主要轻中度AD外用药物
慢性手部湿疹在AD中最困扰生活方式的亚型，并且缺乏有效的治疗方式，Alitretinoin是唯一一种被批准用于治疗对强效局部皮质类固醇无反应的中重度CHE的系统性治疗。LEO制药的Delgocitinib乳膏开展了与Alitretinoin头对头的III期研究(NCT)，以期成为新的中重度CHE一线治疗，主要终点为12周手部湿疹严重性指数(HECSI)较基线变化。Dupilumab也开展了名为Liberty-AD-Haft针对中重度手部和足部的湿疹试验，主要终点为16周手部和足部达到IGA0/1的比例，更为严苛。试验主要疗效终点在不同药物间不尽相同，但在次要终点中加入了更多包括POEM、DLQI等在内的生活治疗评分。