众所周知，新药研发投入大、周期长、风险高，而“老药”新研发廉价、周期短、成功率高，具备比“新药”不可比拟的优势。丙戊酸是广泛使用的治疗癫痫及躁郁症药物，也可以预防偏头痛，其临床应用已接近60年，目前仍“活跃”在临床一线。
2月11日，一项在国际顶级期刊《国家科学评论》发表的研究成果发现，丙戊酸这一抗癫痫“老药”，有着新的“功能”。
该成果来自厦门大学细胞应激国家重点实验室、厦门大学医学院神经科学研究所王鑫教授课题组，研究人员通过系列研究，证实了临床抗癫痫药丙戊酸，可大幅改善一种新型共济失调与小脑萎缩疾病，该发现具有较强的临床转化应用价值，有望填补遗传性共济失调治疗领域的空白。
▲丙戊酸显著恢复小鼠小脑浦肯野细胞形态
遗传性共济失调尚无特效药
共济失调是一类神经系统症状，临床表现为步态不稳和平衡感丧失。其中，过量饮酒会引发共济失调症状，属于获得性共济失调，这类状况一般不需治疗即可缓解或痊愈。
“另外一大类属于遗传性共济失调，由先天基因突变导致，临床表现各异、病死率和病残率较高，约占神经系统遗传性疾病的10%～15%，目前尚无特效药，此病的治疗仍为世界难题。”王鑫介绍说。
随着基因测序的广泛应用，年《自然-遗传》杂志报道一种新型的遗传性共济失调-“SCAR20”，王鑫也是这篇文章的共同作者。“SCAR20”病例家庭主要为近亲结婚，患者呈现早发性小脑萎缩、严重的运动失衡和智力障碍，生活无法自理，寿命也大大缩短。
由于缺乏特效药，临床医生对此束手无策，这给患者家庭造成巨大经济和精神负担。那么“SCAR20”发病的原因是什么？是否有药物可解除患者的病痛？带着这些科学问题，王鑫年回国建立实验室后，即刻着手“SCAR20”的研究。
由于病人样品较难获取，研究团队首先构建了“SCAR20”模型小鼠，行为学分析确认小鼠存在渐进性共济失调和小脑萎缩，这和临床病人十分相像，适合用于后续机制和药物评价的研究。
细胞“能量工厂”受损引起共济失调
细胞按照一定规律排列形成组织，而组织萎缩通常由组成细胞的体积减小或数量减少所致。通过解剖，研究人员证实是浦肯野细胞的大量死亡引起了病人的小脑萎缩和共济失调。
浦肯野细胞是脊椎动物脑内体积最大的神经元之一，显微镜下观察，其结构精细复杂。精密的结构预示着功能的强大，浦肯野细胞是控制机体运动协调的重要细胞类型，其功能受损通常会导致共济失调。
那么，浦肯野细胞是如何死亡的？“引起细胞死亡的因素无外乎内因和外因两种，通过深入研究，我们发现浦肯野细胞内的线粒体功能存在明显缺陷。”王鑫介绍说。
作为细胞的“能量工厂”，线粒体对维持细胞存活至关重要，一旦受损，则对细胞产生致命性打击，浦肯野细胞是脑中形态最复杂的神经元，对能量需求极其旺盛。就像一棵枝繁叶茂的大树，一旦失去了养料供应，等待它的只能是枯萎和死亡。
研究人员进一步发现，原来是浦肯野细胞中负责运输线粒体的“轨道”出了问题，导致线粒体无法送达至指定位置发挥功能，从而引起细胞能量供应的紊乱，最终引起浦肯野细胞死亡。
为了能找到治疗“SCAR20”的药物，研究人员在小鼠模型上对临床上几种有潜在治疗作用的药物进行了筛选。经过多次尝试，他们发现丙戊酸对“SCAR20”小鼠具有显著的作用。在给予模型小鼠持续1个月的丙戊酸治疗后，小鼠的共济失调表型得到了大幅度改善（改善74%），浦肯野细胞死亡被显著遏制（遏制52%），神经炎症明显减弱，同时线粒体运输和功能也得到一定恢复。
“受到丙戊酸在‘SCAR20’模型小鼠上良好治疗效果的鼓舞，我们渴望将其尽快推向临床，实现丙戊酸‘老药新用’的使命，让‘SCAR20’患者早日受益。”王鑫透露说，下一步，团队将探索丙戊酸是否适用于其它类型的遗传性共济失调（尤其以浦肯野细胞死亡为特点的），以明确丙戊酸在治疗其它类型的共济失调方面是否有更大的潜力。
来源：科技日报
审读：孙世建