副肿瘤性神经综合征是由恶性肿瘤引起远隔神经系统损害的一组综合征,其临床表现多样,常见类型包括副肿瘤性边缘叶脑炎、副肿瘤性小脑共济失调、副肿瘤性感觉神经元病等,血清及脑脊液副肿瘤抗体阳性为其重要诊断线索[1,2,3]。
迄今为止,国内仅检索到数篇副肿瘤性周围神经病的个案报道,其中以亚急性感觉神经元病相对常见。国外研究显示,副肿瘤性周围神经病患者也可以小纤维受累为主[4],部分患者出现体位性低血压、假性肠梗阻等自主神经受累[5]。本医院收治的3例抗Hu抗体相关副肿瘤周围神经病患者临床资料,并结合文献进行总结,以提高临床医生对该病的认识。
1对象和方法1.1研究对象医院年7月至年7月诊治的3例抗Hu抗体相关副肿瘤周围神经病患者。患者均符合Graus等年提出的副肿瘤综合征诊断标准[2]:(1)亚急性或慢性病程;(2)以肢体麻木疼痛力弱等周围神经病变症状为主诉入院;(3)血清和/或脑脊液抗Hu抗体阳性;(4)住院期间完善神经电生理检查;(5)无其他明确病因可解释患者周围神经病变。
1.2方法回顾性收集患者的临床资料,总结其临床表现、影像学、神经电生理检查及实验室检查等特征。3例患者均进行神经电生理检查,包括感觉运动神经传导、针极肌电图检查以及皮肤交感反应测定;2例患者完善24h长程脑电图检查。所有患者均完成血常规、肝肾功、叶酸及维生素B12水平测定、肿瘤标记物筛查、抗核抗体谱、术前感染检查;血和脑脊液寡克隆区带、神经副肿瘤抗体(ONAs)、神经节苷脂抗体以及血尿免疫固定电泳。3例患者均进行胸部CT平扫、腹部及盆腔超声;2例进行全身PET-CT扫描。1例患者行支气管镜肺活检病理检查。
2结果2.1临床特点3例患者中男1例,女2例,均以对称性肢体麻木疼痛症状起病,2例(例2、例3)伴体位性低血压及尿便障碍。主要症状特点及阳性体征见表1。
2.2实验室检查3例患者血尿便常规、肝肾功能、叶酸维生素B12水平、感染筛查、抗核抗体谱及血尿免疫固定电泳结果均在正常范围。3例患者脑脊液白细胞数、蛋白定量均正常范围,其他常规、生化检查亦未见明显异常;脑脊液细胞学检查显示正常2例(例2、例3),轻度淋巴细胞反应1例(例1);3例患者血清及脑脊液副肿瘤抗体抗Hu抗体均阳性,神经节苷脂抗体(包括GQ1b、GD1b)均阴性。
2.3影像学及肿瘤相关检查3例患者头部及颈椎MRI平扫均未见明显异常。例1血清肿瘤标记物胃泌素释放肽前体(ProGRP).73pg/mL(正常值50pg/mL),神经元特异性烯醇化酶(NSE)17ng/mL(正常值16.3ng/mL),癌胚抗原(CEA)5.32ng/mL;
胸部CT检查:右肺上叶占位伴肺不张(图1A),纵隔及肺门区可见多发肿大淋巴结;PET-CT检查:右肺上叶团块代谢增高(图1B),考虑恶性病变,伴右侧锁骨上、右肺门多发淋巴结转移,右髂骨、耻骨转移;支气管镜检查显示右肺上叶支气管开口被肿物完全阻塞,表面血管丰富,活检组织脆、出血明显,其活检病理(右肺上叶支气管)为高级别神经内分泌癌,考虑为小细胞肺癌(图1C、1D),免疫组化检查显示CD56(+)、Syn(+)、CgA(-)、TTF-1(+)、Ki67(约90%+)、CK5/6(-)、CK7(点状+)、NapsinA(-)、P63(-)、P40(-)。
例2患者血清肿瘤标记物筛查示NSE19ng/mL;胸椎MRI平扫提示后索长节段异常信号(图2A);胸部CT示双肺间质改变(图2B);腹部CT示小肠扩张符合肠梗阻影像(图2C);PET-CT检查未发现明确肿瘤证据。
例3患者血清肿瘤标记物筛查示ProGRPpg/mL,NSE36ng/mL;乳腺、子宫及附件B超未见明显异常;胸部CT提示双肺间质改变、纵隔多发肿大淋巴结,考虑小细胞肺癌可能大,建议超声气管镜引导下穿刺病理检查。
2.4神经电生理检查
具体结果见表2。3例患者感觉传导检查均出现感觉神经动作电位(SNAP)波幅下降,1例(例3)未引出肯定波形。2例(例2、例3)患者运动传导检查出现传导速度减慢,1例(例3)出现远端潜伏期延长。
1例患者针极肌电图提示慢性失神经损害。3例患者均出现皮肤交感反应测定异常,2例(例2、例3)未引出波形,1例下肢未引出波形,上肢潜伏期延长。2例(例2、例3)行24h长程脑电图检查,1例(例2)示中度异常,发作间歇期(睡眠中)可见癫痫样放电;1例(例3)示边缘状态,未见癫痫样放电。
2.5治疗及预后例1患者诊断小细胞肺癌后转入肿瘤内科行EP方案化疗(依托泊苷mgd1-3,顺铂40mgd1-3),第1周期化疗后患者下肢疼痛明显好转、麻木减轻,后患者规律化疗3个月,发病2年后因肺癌死亡。例2患者给予营养支持、营养神经及甲强龙mg(1次/d,×3d)后改口服泼尼松60mg(1次/d)并逐渐减量治疗,出院3个月电话随访时患者死亡。例3患者经会诊考虑肺癌后自动出院,失访。
3讨论副肿瘤性感觉神经元病为最常见的副肿瘤性周围神经病类型[3],以小纤维受累为著的副肿瘤性周围神经病则偶见报道[4]。
本研究报道的3例抗Hu抗体相关副肿瘤周围神经病均出现明显的小纤维神经病,亚急性起病的阳性感觉症状为本组患者常见临床表现,其中例1患者以痛性周围神经病为主诉就诊,另2例患者病程中也出现明显的感觉异常及肢体远端针刺样疼痛。
Oki等[4]于年报道4例以感觉异常为主要表现的痛性周围神经病类型的副肿瘤性周围神经病患者,患者均为中老年起病,其症状可对称性或多灶性分布,其中2例患者伴抗Hu抗体阳性。
抗Hu抗体相关副肿瘤神经综合征患者以自主神经受累为常见临床表现,且有自主神经受累的患者常伴有其他神经系统损害[5]。
本组入组患者亦出现明显的自主神经受累,例2患者以体位性低血压晕厥及假性肠梗阻为主要主诉就诊,例3出现腹泻便秘交替与尿失禁等典型自主神经受累表现。
本组3例患者电生理检查皮肤交感反应测定均异常,其电生理损害情况与临床症状具有一致性,例2、例3患者上下肢均未引出波形,例1患者为下肢未引出波形,上肢潜伏期延长,波幅下降。
文献报道,经典的感觉神经元神经病或许较既往学者所预期的少见[3,6]。本组患者中,例3患者于病程后期出现典型感觉性共济失调症状、体征,其神经电生理检查出现上下肢感觉传导波幅未测出,与其大直径感觉纤维受累症状体征明显相一致。
例2患者出现上下肢感觉传导波幅下降,运动传导速度减慢,为副肿瘤周围神经病常见神经电生理特点[6,7];例2患者出现脊髓MRI后索高信号结合其上下肢感觉传导波幅下降高度提示感觉神经元病变[8]。
本组患者运动纤维受累症状体征相对轻微,例3患者病程中出现肉跳现象提示运动纤维受累可能。这与既往文献报道结果相一致[6,7,9]。
在神经电生理方面,例1患者运动神经纤维传导及针极肌电图检查结果均为正常范围,例2患者运动纤维传导出现神经传导速度减慢而针极肌电图未见失神经电位,例3患者同时出现神经传导速度减慢及针极肌电图出现慢性失神经改变。
副肿瘤综合征患者可同时出现中枢神经系统、周围神经、神经-肌肉接头或肌肉多部位重叠或广泛受累[1];
抗Hu抗体相关副肿瘤周围神经病常伴有不同程度中枢神经系统及自主神经受累[7]。本组3例患者均出现感觉纤维及自主神经纤维受累;
另外,例2患者出现发作性症状,体位相关的发作性意识丧失考虑与体位性低血压相关,但同时夜间平卧位出现的脑电图监测癫痫样放电不除外大脑皮层受累可能。Greenlee曾对抗Hu抗体相关癫痫进行了报道[10];例3患者出现双手不自主僵直考虑不除外为合并副肿瘤相关离子通道病可能。当患者出现周围神经及其他神经系统多部位受累时,需考虑副肿瘤综合征的可能。
临床上,当患者出现感觉自主神经纤维受累为主的周围神经病,需考虑与类淀粉周围神经病、糖尿病周围神经病、法布雷病等其他病因所致小纤维神经病变相鉴别。
未能明确病因时,需进行血清及脑脊液抗Hu抗体检测。抗Hu抗体于年首次被描述,年由Graus等归类为副肿瘤神经综合征特征性抗体[2],约50%～60%抗Hu抗体阳性的副肿瘤神经综合征患者出现感觉(运动)性周围神经病[1,9],而在病因未明的感觉性周围神经病患者中,抗Hu抗体检测对于诊断副肿瘤神经综合征具有99%的特异性及82%的敏感性[5]。
同时,研究结果显示,该病预后较差,约80%的抗Hu抗体阳性的副肿瘤神经综合征患者在随访4年时间内诊断小细胞肺癌[9],且70%患者神经系统症状、体征出现于肿瘤诊断之前[9]。在疾病早期进行针对肿瘤治疗或免疫治疗可能改善患者周围神经症状[4,9]。
综上所述,抗Hu抗体相关副肿瘤周围神经病患者可出现自主神经、小直径感觉纤维、大直径感觉纤维及运动纤维受累的症状体征,可合并不同程度神经系统的多系统损害,临床上早期识别、早期诊断可能改善患者预后。
参考文献[1]张遥,周立新,支楠,等.副肿瘤性神经综合征60例临床回顾[J].中华神经科杂志,,48(10):-.
[2]GrausF,DelattreJ,AntoineJC,etal.Re