中国糖尿病足防治指南
（版）
四、糖尿病足和糖尿病神经病变
要点提示
糖尿病神经病变以远端对称性多发神经病变最多见，是糖尿病足重要发病因素之一（推荐，A级）
DPN的诊断是基于临床表现和体格检查的结合，且是排它性诊断，需根据规范流程进行筛查评估，才能做出准确诊断（推荐，A级）
与足病治疗密切相关的自主神经病变包括心脏、消化系统、泌尿系统和汗腺的自主神经病变，其诊断主要基于临床表现和一些相应的辅助工具检查（推荐，B级）
DPN的对因治疗包括代谢控制、抗氧化应激、改善微循环、抑制醛糖还原酶和神经修复等（推荐，A、B级）
DPN的对症治疗主要是改善疼痛症状，药物包括三环类、五羟色胺再摄取抑制剂等抗抑郁药、抗惊厥药和弱阿片类等（推荐，A、B级）
自主神经病变的治疗没有共识，需要根据各脏器和系统受损表现给予相应的药物。（可推荐，B、C级）
（一）糖尿病足神经病变的流行病学和临床表现
1.糖尿病足神经病变的流行病学
目前研究显示中国2型糖尿病患者DPN患病率为8.4%~61.8%[69,70,71,72]，差异主要源自于研究人群、筛查和检测方法以及诊断标准的不同所致。糖尿病神经病变是糖尿病足重要发病因素之一，合并DPN的DFU患病率达5.0%~7.5%[73]；DPN伴感觉缺失的患者发生DFU风险增加7倍[74]；有45%~60%的DFU主要是因为神经病变所致，其中单纯性神经性溃疡占32.5%[75]，同时因神经病变和缺血因素所致者占45%[11]。
2.DPN的临床表现[76]
远端对称性多发性神经病变：
双侧肢体麻木、刺痛、烧灼感、触电样疼痛及感觉异常等。
近端运动神经病变：
一侧下肢近端严重疼痛为多见，可与双侧远端运动神经同时受累，伴迅速进展的肌无力和肌萎缩。
局灶性单神经病变：
可累及颅神经或脊神经。颅神经损伤以上睑下垂（动眼神经）最常见，其次为面瘫（面神经）、眼球固定（外展神经）、面部疼痛（三叉神经）及听力损害（听神经）。
非对称性的多发局灶性神经病变：
同时累及多个单神经，出现麻木或疼痛。
多发神经根病变：
最常见为腰段多发神经根病变，主要为L2、L3和L4等高腰段的神经根病变引起的单侧下肢近端麻木、疼痛等。
自主神经病变：
可累及心血管（直立性低血压、晕厥、冠状动脉舒缩功能异常、无痛性心肌梗死、心脏骤停或猝死）、消化（吞咽困难、呃逆、上腹饱胀、胃部不适、便秘、腹泻及排便障碍等）、泌尿生殖[排尿障碍、尿失禁、尿潴留、尿路感染等，性功能障碍如男性表现为勃起功能障碍和（或）逆向射精，女性表现为性欲减退、性交疼痛]等系统，还可出现体温调节、泌汗异常，对低血糖感知减退或无反应，低血糖恢复的过程延长及神经内分泌障碍。
部分DPN患者可以无任何临床症状。
（二）DPN的诊断
1.DPN的诊断标准[22,76]
DPN诊断缺乏特异性，糖尿病患者可存在非糖尿病所致的神经病变，诊断应排除以下情况：其他病因所致如颈腰椎病变（神经根压迫、椎管狭窄、颈腰椎退行性变）、脑梗死、格林-巴利综合征；严重动静脉血管性病变（静脉栓塞、淋巴管炎）等；药物尤其是化疗药物引起的神经*性作用以及肾功能不全引起的代谢*物对神经的损伤。
明确的糖尿病病史。
诊断糖尿病时或之后出现的神经病变。
临床症状和体征与DPN的表现相符。
有临床症状（疼痛、麻木、感觉异常等）者，5项检查（踝反射、针刺痛觉、震动觉、压力觉、温度觉）中任1项异常；无临床症状者，5项检查中任2项异常，临床诊断为DPN。
2.DPN的诊断分层[76,77]：
确诊：
有远端对称性多发性神经病变的症状或体征，同时存在神经传导功能异常；
临床诊断：
有远端对称性多发性神经病变的症状及1项阳性体征，或无症状但有2项或2项以上体征为阳性；
疑似：
有远端对称性多发性神经病变的症状但无体征，或无症状但有1项体征阳性；
亚临床：
无远端对称性多发性神经病变症状和体征，仅存在神经传导功能异常。
3.DPN的类型诊断[76]：
远端对称性多发性神经病变：
表现为双侧肢体疼痛、麻木、感觉异常等；
近端运动神经病变：
累及下肢近端运动神经，可与双侧远端运动神经同时受累；
局灶性单神经病变：
累及单根颅神经或脊神经；
非对称性的多发局灶性神经病变：
同时累及多个单神经的神经病变称为多灶性单神经病变或非对称性多神经病变；
多发神经根病变：
主要为L2-L4等高腰段的神经根病变；
自主神经病变：
可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖等系统，还可出现体温调节、泌汗异常及神经内分泌障碍。
4.DPN的诊断流程
主要根据临床症状和体征进行检查和诊断[22,78]（图2）。
图2糖尿病周围神经病变（DPN）诊断流程
临床诊断有疑问时，可做肌电图进行神经传导功能等检查，若上肢的感觉性或运动性神经传导速度45m/s，下肢的神经传递速度40m/s，且累及3支及以上神经，不管有无临床症状，即可做出诊断。
（三）糖尿病自主神经病变的诊断
1.心血管自主神经病变
糖尿病心血管自主神经病变是糖尿病自主神经病变的重要部分，主要表现为静息性心动过速和直立性低血压。早期可无明显症状，疾病进展可出现心悸、站立时轻度头痛、视力障碍、晕厥等。
糖尿病心血管自主神经病变的诊断标准
依据临床症状和/或体格检查，包括静息性心动过速（即静息心率次/min），直立性低血压[由卧位、蹲位到直立位时收缩压下降20mmHg（1mmHg=0.kPa）或舒张压下降10mmHg]，且心率没有代偿性增加[79,80]。心率变异性、24h动态血压监测可作为辅助诊断[81]。
糖尿病心血管自主神经病变的诊断流程
（1）副交感神经系统：深呼吸时心率改变，直立时心率改变，Valsalva动作时心率改变；
（2）交感神经系统：直立时血压改变；
（3）通过5min静息心电图记录或24h动态心电监测评价心率变异性。
以上有二项检查结果阳性时，应怀疑心脏自主神经病变；三项检查结果阳性时，可以诊断（图3）。
图3糖尿病心脏自主神经病变（CAN）诊断流程
2.消化系统自主神经病变
消化系统自主神经病变可表现为食管蠕动障碍、胃轻瘫、便秘、腹泻、大便失禁等。
胃轻瘫
对于血糖控制不佳或不明原因上消化道症状（早饱、腹胀、恶心、呕吐等症状）的患者，建议筛查是否存在胃轻瘫。
胃轻瘫诊断方法：进食后4h内每隔15分钟做一次可消化固体的闪烁图扫描，测定胃排空情况[82]。13碳呼气试验及胃电图也有助于诊断胃轻瘫[83,84]。
胃轻瘫应排除应用胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、阿片类等影响胃排空药物、消化道梗阻、消化性溃疡（胃镜或胃钡餐）后方可诊断。
其他消化道功能紊乱
小肠功能障碍：没有特异性的诊断性试验，但测压法可以明确是否存在肠道动力异常。大肠功能障碍：钡剂测压可辅助诊断。胆囊功能障碍：功能超声可辅助诊断。
3.膀胱自主神经病变
表现为尿失禁、夜尿多、尿频、尿急、排尿无力等。对有反复下尿路感染、肾盂肾炎、尿失禁或尿潴留的糖尿病患者，建议进行膀胱功能评估。
膀胱测压（包括排尿前后膀胱容量评估）、尿动力学检查等可辅助诊断糖尿病膀胱自主神经病变。
4.其他自主神经病变
排汗异常
表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥皲裂，容易继发感染。简单排汗测试、Sudoscan等可辅助评价排汗功能[85]。也可用汗印法诊断膏贴进行排汗神经功能检测，该方法简便，可早期筛查[86,87]。
无症状低血糖
对低血糖感知异常，尤其存在自主神经病变时，糖尿病患者对低血糖感知减退或无反应，低血糖恢复的过程延长，严重时可危及生命。因此，应加强血糖监测，及时处理。
（四）糖尿病神经病变的治疗
1.病因治疗
代谢控制是DPN治疗的基础，针对病因的治疗应包括综合代谢控制：控制血糖、血压、调节血脂[建议参照《中国2型糖尿病防治指南（年版）》[22]]、戒烟（吸烟是DPN重要的风险因素，鼓励患者戒烟[88]）、运动[长时间有氧运动可延缓DPN发生和延缓进展[89]，但有足部皮肤破损和（或）溃疡时，受累肢体需要制动]。
2.针对神经病变的发病机制治疗
DPN的发病机制复杂，治疗应针对发病机制的不同方面进行（抗氧化、改善缺血、抑制醛糖还原酶及神经修复剂等）。
抗氧化应激
α-硫辛酸是目前临床应用最广的强抗氧化剂。ALANDIN、SYDNEY等多项临床研究证实，α-硫辛酸mg/d静滴3周，可改善神经感觉症状（TSS评分）[90,91,92,93]和神经传导速度[90,91]，mg3次/d长期口服亦可改善电生理改变[94]，且安全性好，并建议尽早给予治疗[95]。推荐用法：α-硫辛酸针剂mg/d静滴2~4周，其后mg3次/d口服，疗程3个月，该药安全性良好。
改善微循环
前列腺素及前列腺素类似物制剂：前列腺素E1改善DPN症状及体征以及神经传导速度均优于B族维生素、安慰剂及其他改善微循环药物，且前列腺素E1脂微球载体制剂较前列腺素E1粉针剂改善自发性疼痛和感觉异常等症状更有效[96]。口服贝前列腺素钠也有类似作用[97]。此外，前列腺素E1脂微球载体制剂联合硫辛酸治疗DPN，临床效果和神经传导速度的改善均明显优于单一的前列腺素E1脂微球载体制剂或α-硫辛酸治疗，且并没有严重的副作用发生[98]。推荐用法：前列腺素E1脂微球载体制剂10μg/d静滴2周，然后序贯给予贝前列腺素钠20~40μg每日2~3次口服，连续治疗8周。该类药物安全性好，副作用发生率低（主要是胃肠道反应，静脉制剂主要是静脉炎）。
胰激肽原酶：具有改善运动或感觉神经传导速度，抑制血小板聚集，防止血栓形成，改善血液循环等作用，在改善DPN症状及体征以及神经传导速度方面与前列腺素E1脂微球载体制剂相似，优于对照组[99]。推荐用法：胰激肽原酶每日40U，肌肉注射，连续10日，然后隔天肌肉注射一次，连续20日作为一个疗程。
改善代谢紊乱
常用药物为醛糖还原酶抑制剂，研究证实依帕司他（epalrestat）对DPN有改善症状和延缓进展的疗效[]。新近发表的3项Meta分析结果均显示[,,]：依帕司他联合ɑ-硫辛酸治疗DPN，临床效果明显优于单一的硫辛酸治疗或依帕司他治疗，其正中运动神经传导速度、腓总运动神经传导速度、正中感觉神经传导速度和腓总感觉神经传导速度的改善也明显优于单一治疗。这些研究结果值得临床借鉴，但纳入研究存在设计报道简单、主观指标少、随访时间短等问题，纳入文献质量普遍不高，临床应用需谨慎考虑此结论。推荐用法：依帕司他片，50mg3次/d口服，长期应用耐受性较好，副作用偶有恶心、腹痛等，长期服用应注意肝酶学的变化，其代谢产物有颜色而致眼泪和尿色变粉红。
营养神经及神经修复
活性维生素B12制剂如甲钴胺，可明显改善DPN的临床症状、体征以及神经传导速度[]，且甲钴胺与前列腺素E1脂微球载体制剂联合应用疗效更优于单药[]。推荐用法：甲钴胺针剂~0μg/d肌注或静脉滴注，2~4周，其后给予甲钴胺片μg3次/d口服。该类药物安全性好，无明显副作用。
3.针对疼痛症状的治疗
疼痛是DPN的主要症状，对症止痛是DPN治疗的重要环节。目前推荐用于DPN止痛治疗的有以下药物。
抗抑郁药
（1）三环类抗抑郁药物（tricyclicantidepressant，TCAs）：TCAs可提高疼痛阈值，具有较强的止痛效果。阿米替林作为经典药物[]，一直是治疗神经性疼痛的一线药物，系统评价表明阿米替林应继续作为治疗神经性疼痛的药物，但更应该