周围神经淋巴瘤病（neurolymphomatosis，NL）是指淋巴瘤细胞直接浸润周围神经系统，以颅神经、周围神经、神经丛、神经根损害为主要表现的一种疾病，国内也有学者直接译为神经淋巴瘤病，临床上较为少见。该术语于年由Lhermitte等首先提出。目前关于本病的报道主要集中于欧美国家，国内罕见，可能与认识不足以及神经活检和尸检率较低有关。现对NL作一系统综述，旨在提高相关医生的认识和重视，避免误诊和漏诊。
一、概述约90%的NL与非霍奇金淋巴瘤有关，余10%可合并其他类型淋巴瘤。Matsue等在11例血管内淋巴瘤患者中发现4例可诊断为NL，可能该类型淋巴瘤并发NL的概率较高，提示我们临床上应警惕。NL可分为原发性（占20%-26%）和继发性。前者指NL出现于肿瘤前；而后者见于既往已诊断为淋巴瘤患者，在复发期或进展期出现NL表现。总的来说，继发性NL更为常见。由于并没有基于人群的流行病学调查，故无法准确估计NL的发病率。只有一些小样本的研究提示，在新诊断的非霍奇金淋巴瘤人群中，NL的年发病率大约为3%。但一项关于非霍奇金淋巴瘤的尸检报告表明，高达40%的患者存在周围神经受累，也许NL没有想象中那么少见。近年来，关于NL的报道逐渐增多，似乎NL的发病率有上升趋势，或得益于检查技术的提高，或因当前治疗手段使得淋巴瘤生存期越来越长。
二、病因和发病机制NL确切的病因和发病机制目前尚不清楚。某些部位血-神经屏障相对薄弱，如脊髓、神经根、神经节等，淋巴瘤细胞可直接由相邻的淋巴结向周围神经浸润；或者血-神经屏障处内皮细胞存在一些与淋巴瘤细胞有特殊亲和力的黏附分子，使淋巴瘤细胞容易入侵。此外，有病理研究提示淋巴瘤细胞沿着神经外膜的血管周围聚集，提示本病血行传播的可能性。虽然没有流行病学证据的支持，但是NL患者共存自身免疫性疾病的概率似乎比普通人群更高一些，
如干燥综合征、系统性红斑狼疮、结节性红斑等，或许其发生与某些自身免疫性因素相关。
三、临床表现本病男性稍多于女性，发病年龄从8-84岁不等，平均约为55岁。目前较多学者认可的NL临床分类方法由Baehring等于年提出，包括四种常见类型：（1）痛性多神经病/多神经根病（31%）；（2）无痛性周围神经病（28%）；（3）痛性或无痛性颅神经病（21%）；（4）痛性或无痛性单神经病（15%）。NL主要累及周围神经（60%），脊髓神经根（48%），颅神经（46%）以及神经丛（40%），多处受累者达58%，也有侵犯脑（脊）膜、交感干的报道。NL常表现为数周至数月内复发缓解模式或逐渐进展模式，最终倾向于弥漫性浸润周围神经系统，播散至脑脊液、甚至累及脑实质以及脊髓。
痛性多神经病/神经根病的病程一般为数周到数月，但类似吉兰-巴雷综合征的超急性病程也有报道。最常累及部位为腰骶神经/神经根或马尾。颈胸段神经病/神经根病相对少见。患者常表现为放射至双下肢的神经病理性疼痛，随后出现由下往上发展的感觉运动性多神经根神经病，最终导致对称性的截瘫或四肢瘫。
表现为无痛性周围神经病的患者，感觉异常、麻木和腱反射消失多在下肢无力之前出现。神经丛受累，如不对称起病或早期的近端肢体无力则相对罕见。
20%的NL患者以颅神经受累为早期表现。面神经麻痹，有时可为双侧或反复发作；展神经，动眼神经，三叉神经（如痛性抽搐），位听神经（如听力丧失、耳前疼痛），迷走神经（如声带麻痹）等受累均有报道，也可同时累及多组颅神经。
NL所致的单神经病中以坐骨神经病最为常见。此外，正中神经、桡神经、肋间神经受累也有报道。此类患者运动或感觉障碍较疼痛更为常见。单神经病可以持续数年，但是大部分的患者都会发展为更广泛受累的NL或出现系统性淋巴瘤。
四、影像学特点MRI是敏感性最高（可达77%）的非侵入性诊断工具。常可见周围神经、神经根和神经丛增粗，呈T1WI等信号、脂肪抑制序列（STIR）高信号以及T2WI高信号，注射造影剂后可见病灶强化。因NL还可同时累及软脑膜，故还需要完善头颅增强MRI扫描。影像学上主要与急性或慢性的炎症性神经根神经病和周围神经鞘肿瘤等相鉴别。
功能性检查正电子发射型计算机断层显像（PET-CT）的普及有助于在结构性改变之前发现代谢性异常。近期研究表明，氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET-CT在NL的诊断以及活检部位的选择方面均非常重要，敏感性可以达到83.3%-%，多表现为示踪剂摄取率明显增高，主要有如下几种形式：（1）沿着神经束或神经丛的束状摄取增高；（2）局限于神经根或神经节的摄取增高；（3）沿神经根蔓延至神经丛的摄取增高（根块状、树杈状）。研究发现，部分MRI阴性的患者，通过PET-CT可发现病灶并最终明确诊断。也有学者认为，MRI在识别脊神经病变时敏感性较高，而对于颅神经和神经丛病变时，PET-CT则有着明显的优势。
目前的研究暂未提示应用PET-CT可以预测早期淋巴瘤患者未来发展出现NL的风险情况，也暂未发现NL与中枢神经系统受累的关系。需要注意的是，棕色脂肪组织和某些肌肉组织可能会出现生理性的示踪剂摄取增多，应注意鉴别。
虽然临床上常用的PET-CT示踪剂为18F-FDG，但最近有部分学者提出，改用氟代胸苷（18F-FLT）可以提高NL检出的敏感性和特异性。18F-FDG的摄取增多也可以出现在坐骨神经病、神经系统结节病累及周围神经和颅神经炎等患者中，而18F-FLT目前认为是肿瘤特异性的，已被用于弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断。此外，deJong等在一例坐骨神经受累的NL中应用89锆-利妥昔单抗PET-CT检查（现被认为可应用于B细胞淋巴瘤的诊断），提示患者坐骨神经示踪剂摄取升高，表明有CD20阳性细胞浸润，或对于NL诊断也有潜在的帮助。
超声检查在NL的诊断以及活检神经的选择上也有重要意义。其可表现为神经不同程度的增粗，纵切面的条索状结构和横切面的蜂窝状结构显示不清甚至消失，并可伴有血流量增加。
五、其他辅助检查NL的其他辅助检查并无特异性表现。脑脊液化验有61%患者蛋白水平升高，11%患者葡萄糖水平降低，44%患者细胞数升高（5个/mm3）。在20%-40%的NL患者脑脊液中可见恶性淋巴瘤细胞。少数脑脊液细胞数正常的患者也可有细胞学阳性。NL患者的神经电生理表现根据受累部位的不同可以出现F波出现频率下降或潜伏时间延长，神经传导速度下降，不同程度的复合肌肉动作电位和复合感觉动作电位波幅下降以及其他各种轴索和（或）髓鞘受损的表现。Tomita等称部分NL患者甚至能满足欧洲神经病学联盟提出的慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）电生理诊断标准。
六、病理学特征NL绝大多数来源于B细胞（约90%）。镜下，淋巴细胞异型增生，核大深染，部分核可见核仁及病理性核分裂象。淋巴瘤细胞浸润的区域主要为神经束膜及其周围结构，特别是神经束膜下，有时可延伸至神经内膜及其内部结构。神经外膜、神经内膜的血管周围、施旺细胞内也可见淋巴瘤细胞浸润。尸检研究提示淋巴瘤细胞浸润神经/神经根的近端更为明显，而轴索的退行性病变则主要位于神经干的远端，多伴巨噬细胞浸润，而无淋巴瘤细胞的直接侵袭。此外，髓鞘的破坏、轴索的退行性改变、有髓神经纤维减少、无髓神经纤维密度下降等非特异性表现也有报道。
有时在较低放大倍数的光镜下，HE染色的组织学表现可基本正常，但在高倍镜下仍可见施旺细胞被异型淋巴细胞侵犯。肿瘤细胞可表达各种淋巴细胞相关表面抗原（如CD19、CD20、CD79a、MUM1、CD5-4C7等），MIB-1染色（一种黏附于增殖细胞的抗体）提示高增殖状态。
七、诊断与鉴别诊断NL的诊断较为困难，尚无公认标准，最终需要活检或尸检病理学方能明确。我们根据现有文献，归纳出现如下诊断要点：（1）慢性周围神经受累的症状体征；（2）MRI可见相应神经增粗强化，PET-CT提示相应神经示踪剂摄取增高；（3）活检证实神经束膜及其周围结构淋巴瘤细胞浸润；（4）排除其他可能疾病。
对于继发性NL，部分学者认为，即便没有病理学证据，依据（1）、（2）和（4）也可做出临床诊断。Shree等复习相关文献后认为，目前尚无淋巴瘤患者由于炎症性疾病或感染性疾病导致神经增粗的报道，故这种情况下没有神经活检仅凭影像学表现也可诊断为NL并开始经验性化疗，不过这一观点并未得到广泛认可。
NL无特异性临床表现，应注意与其他周围神经疾病鉴别，如急性/慢性炎症性脱髓鞘性神经根神经病、周围神经鞘瘤、副肿瘤综合征、化疗或放疗相关周围神经病、糖尿病周围神经病、血管炎、淀粉样变等。
八、治疗与预后由于目前病例数的限制，缺乏大样本随机对照试验的证据，NL尚无统一治疗方案。普遍认为NL治疗原则应与原发性中枢神经系统淋巴瘤类似，主要包括全身化疗、鞘内注射化疗和放疗。
全身化疗是目前NL最有效和最常用的治疗手段。静脉应用甲氨蝶呤，单独使用或和其他药物联用，是原发性NL的一线疗法。一般来说，在6轮化疗时间之内，便能观察到临床症状的改善（功能恢复，疼痛减轻）和至少部分影像学好转（神经根增粗和强化程度的减轻）。基于蒽环类药物的联合化疗方案例如CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）等可被应用于继发性NL患者。部分患者尝试应用R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松），但效果并不明确。清髓性化疗后自体干细胞移植可能是有效的，可考虑应用于经过传统化疗后完全缓解的NL患者。
鞘内注射化疗（甲氨蝶呤，阿糖胞苷）或可应用于脑脊膜播散的NL患者，但目前尚无定论。对于这种化疗敏感的肿瘤，放疗是否有助于改善预后仍存在争议。有报道称，对于局部病变的NL患者（单神经病）使用全身化疗联合局部放疗能较好控制病情进展。对于耐药局灶性淋巴瘤聚集NL的挽救性治疗，放疗是明确推荐的。
在NL确诊前，糖皮质激素应避免使用，因其可能掩盖疾病的组织病理学表现。此外，激素单药治疗的临床获益时间非常短暂，不管持续给药或者逐渐减药，疾病的进展都不会改变。
NL预后普遍较差，尤其是继发性NL。25%的NL患者经过治疗可以暂时稳定，余患者在初始治疗下病情仍然进展。NL中位生存时间大致为自诊断起10个月，1年生存率和3年生存率分别为46%和24%，也有生存期超过7年的个案报道。
九、展望目前对于NL的认识还比较局限，其病理生理机制尚未完全明确，也缺乏统一的临床诊治标准。相关学科临床医生应重视本病，一方面完善相关检查排除其他可能，另一方面尽早行活检明确诊断。早诊断，早治疗，或能延长患者生存时间。随着病例数的积累和相关学科的发展，相信对NL的研究会更加深入，从而更好地揭示其本质并制定详尽的诊治方案。
中华医学杂志年7月第99卷第27期
作者：方玮（浙江大医院神经内科）章殷希丁美萍（浙江大医院神经内科）
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