近期，美国糖尿病学会发布了《糖尿病神经病变的立场声明》（简称声明）。该声明的撰写者是来自美国、英国和德国的糖尿病神经病变（diabeticneuropathy，DN）领域的顶尖专家，均有丰富的临床经验和强大的科研能力。声明长达18页，但关键点以推荐形式用涂黑部分标识，重点突出。
一、DN的常见类型和及早识别治疗的重要性远端为主的对称性的多发神经病（distalsymmetricpolyneuropathy，DSPN）和糖尿病自主神经病，特别是心血管自主神经病（cardiovascularautonomicneuropathy，CAN），是迄今为止研究最多的神经病变类型。还存在一些特殊类型的DN。预防DN成为糖尿病防治中的关键一环。
声明强调，DN是最常见的糖尿病慢性并发症之一，累及的神经症状及其临床表现纷繁复杂。及早识别和适当治疗DN十分重要，因为：（1）DN的诊断是排他性诊断，非糖尿病所致的神经病变也可以存在于糖尿病患者，这些病变可以有特殊的治疗方法。（2）对于症状性DN，可以有多种治疗选择。（3）有50%的糖尿病周围神经病可以是无症状的，例如，糖尿病足病患者因足部无感觉而处于风险之中。（4）识别并治疗糖尿病自主神经病变可以改善症状，减少不良事件和改善生活质量。
二、DN的预防DN预防的关键在血糖控制和生活方式改变。许多证据仅仅来自于DSPN和CAN，大多数是大型的临床试验。
推荐的预防措施：（1）尽早使血糖达标，以预防和延缓1型糖尿病（T1DM）患者的DSPN和CAN（A级证据，A，以下类同）。（2）尽早控制血糖以预防和延缓2型糖尿病（T2DM）患者的DSPN（B）。（3）鉴于T2DM患者可能具有其他多种危险因素，应努力控制以预防CAN（C）。
对于T1DM患者，血糖控制可有效降低DSPN的发病率，相对风险下降达78%，而T2DM仅5%-9%。对于T2DM患者，尽早控制多种危险因素（血糖、血压、血脂、戒烟等）更为重要。另外还需要注意，合并多种疾病、使用多种药物、低血糖和体重增加都可以减弱血糖控制在降低DN方面的作用。T2DM患者的血管旁路手术研究中，用胰岛素增敏剂的男性要比用胰岛素/磺脲类治疗的患者，神经病变的发生率更低。这可能与体重增加和低血糖发生更少有关。
生活方式干预：迄今为止的有关生活方式的研究集中在单纯的运动或联合饮食和运动治疗。生活方式干预分别改善了糖尿病前期患者的心脏自主神经和DSPN功能，运动能够促进T2DM患者的神经再生。
三、DSPNDSPN最为常见，约占所有DN的75%。临床上，其定义是糖尿病患者有周围神经功能受损的症状和/或体征，且能排除其他原因所致。病因不明，与多因素有关，近期研究较多的是氧化应激机制。研究显示，DSPN至少发生于20%的病程20年以上的T1DM。10%-15%新确诊的T2DM患者可以有DSPN，10年以上病程的则可达50%。
DSPN与血糖、身高（长的神经更容易受损）、吸烟、血压、体重和血脂有关。证据显示，DSPN可见于10%-30%的所谓糖尿病前期或代谢综合征患者。DSPN是最重要的糖尿病足溃疡的原因，也是发生夏科关节病的前提。足溃疡和夏科关节病是DSPN的晚期表现，导致截肢风险和沉重的医疗费用，增加死亡率。DSPN患者容易跌倒和骨折。
筛查与诊断的推荐措施：（1）所有T2DM患者在确诊时就应接受DSPN筛查，T1DM患者则在确诊5年后每年至少接受一次筛查（B）。（2）筛查有周围神经病变症状的糖尿病前期患者（B）。（3）评估应该包括仔细的病史采集和测定温度觉或针刺觉（小纤维功能）和Hz的音叉振动觉（大纤维功能）。所有患者应该有年度的10g尼龙单丝的检查以确定是否存在足溃疡甚至截肢风险（B）。（4）下列情况下，给予患者做电生理检查或转诊给神经病学专科医师：临床表现不典型、诊断不明确、怀疑有其他病因。非典型的特征包括运动而不是感觉的、快速开始的、非对称性的神经病变表现（B）。
有25%的DN患者首次就诊的原因是神经痛。典型表现是烧灼痛、针刺痛或枪击样（电休克）痛，伴有感觉异常，可以不同方式组合，夜间加重为其特点。可伴有痛觉过敏，由接触皮肤而疼痛加剧，如穿袜子、穿鞋子或盖被子而感到异常剧痛。神经痛可干扰日常生活，造成残疾、精神疾病和生活质量降低，其所造成的直接和间接的经济负担也是严重的。
大纤维受损可以引起麻木、非疼痛的麻刺感和感觉缺失。感觉缺失意味着DSPN的存在，是糖尿病足溃疡的危险因素。临床上可以应用小纤维和大纤维神经功能的检查。反映小纤维的检查是针刺觉和温度觉；大纤维的功能检查是10g尼龙单丝检查和踝反射。至少联合应用两种检查可以增加检测的敏感性和特异性。
必须排除其他原因引起的神经病变，如检测血清中维生素B12、四氢叶酸、甲状腺功能、全血细胞计数和蛋白免疫电泳。声明中列入鉴别诊断的疾病很多，包括代谢性疾病如甲状腺疾病、肾脏病变；全身性病变如全身性血管病、非全身的血管病变、副蛋白血症、淀粉样变性；感染性疾病如艾滋病、乙型肝炎、莱姆病；炎症性疾病如慢性炎症性脱髓鞘病变、多发性神经根病；营养性疾病如维生素缺乏症如B12、维生素B6、胃手术后、硫胺素、生育酚；工业类制剂、药物和金属等。其中与吸收不良有关的B12缺乏是最为常见的。二甲双胍是T2DM患者的一线降糖药物，但至少一部分长期服用二甲双胍的患者可以发生维生素B12的缺乏。因此，对于长期服用较大剂量二甲双胍的T2DM患者，有必要监测B12水平。
四、足并发症糖尿病患者接受简单而全面的足部检查很有必要，以识别糖尿病足的危险因素。对于有足病风险因素的患者，应进行预防性的足保护教育，并由足病专科人员定期处理。简易的足部检查（如尼龙丝触觉、音叉振动觉、足背动脉搏动、皮肤温度、有否足畸形等）并不需要特殊的设备，可以据此提供简单的有关足的自我预防性护理的建议。
临床处理的推荐：（1）严格控制T1DM患者的血糖，能有效降低DSPN的发生率和预防DSPN（A）。（2）在T2DM患者，由于该病存在较多风险因素、常合并多种疾病和病程不确切，有效控制血糖只能轻度预防DSPN，应该以患者个体化治疗为降糖目标（B）。（3）对于伴有DSPN的糖尿病前期或代谢综合征、T2DM患者，推荐生活方式干预（B）。
声明特别指出，目前仍缺乏有效治疗DSPN的药物来逆转已发生的DSPN。虽然开展了一些针对病因治疗的药物疗法，但是来自随机化的临床试验非常有限。需要进一步开展相关研究，并了解药物作用机制。
有关痛性DN的治疗建议：（1）普瑞巴林或度洛西丁作为治疗痛性神经病的首选药物（A）。（2）基于社会经济、并发疾病和可能的药物相互作用方面的考虑，加巴喷丁也可以作为起始治疗药物（B）。（3）虽然尚未得到美国食品药品监督管理局（foodanddrugadministration，FDA）的批准，但三环类抗忧郁剂也能有效地治疗痛性DN，但需要注意该药严重的副作用（B）。（4）鉴于具有高度成瘾风险以及其他并发症，不推荐鸦片类制剂（包括他喷他多）作为一线或二线治疗与DSPN有关的疼痛（E）。
该声明强调DN的预防为主，如：足并发症的治疗，强调预防为主和减压措施以预防糖尿病神经性溃疡；在DSPN患者评估步态和平衡以了解跌倒的危险。在精神心理因素方面，推荐：考虑采用度洛西汀、普瑞巴林和加巴喷丁治疗以改善糖尿病痛性神经病患者的生活质量（C）。评估DSPN对于生活质量的影响，提高治疗的依从性和对于神经痛治疗的反应（E）。
五、糖尿病自主神经病变（一）CAN
CAN可存在于糖耐量异常或代谢综合征的患者，定期筛查CAN有重要的临床意义，因其是心血管死亡、心律失常和无痛性心肌缺血的重要的独立的危险因素。CAN还能独立地预测糖尿病肾病和发生于糖尿病患者的慢性肾脏疾病的进展。合并CAN的糖尿病患者可以表现为持续性窦性心动过速（心率次/min）和对运动的不耐受。部分患者伴有体位性低血压，即患者由卧位变立位时，收缩压和/或舒张压分别下降20mmHg（1mmHg=0.kPa）或10mmHg，同时心率并无正常情况下的代偿性增加。
有关CAN筛查和诊断的建议：（1）对有微血管和神经并发症的患者需要评估CAN（E）。（2）有心血管自主神经病症状或体征时，需进一步检查排除其他并存的疾病、药物作用，这些可以影响心脏自主神经功能（E）。（3）对于低血糖缺乏感知的患者应评估CAN症状或体征（C）。
有关CAN治疗的建议：（1）尽早控制血糖可预防或延缓T1DM患者的CAN的发生发展（A）。（2）在T2DM患者不仅控制好血糖，还需要控制其他风险因素以预防和延缓CAN的发生发展（C）。（3）对于糖尿病前期患者，生活方式干预能够改善CAN的发生发展（C）。
声明中指出，体位性低血压是由于交感神经原释放去甲肾上腺素受损所致，当其他治疗措施无效时，可以应用拟交感神经类药物。米多君是周围选择性的、直接的α1肾上腺能受体激动剂，也是被FDA批准用以治疗直立性低血压的药物，应用该药时应该逐渐地调整剂量。最近，屈昔多巴（droxidopa）也被FDA批准治疗糖尿病直立性低血压。
（二）胃肠自主神经病变
胃肠自主神经病变包括全消化道症状，表现为食道活动不良、胃轻瘫、便秘、腹泻和大便失禁。有关胃轻瘫的患病率的数据来自于有选择的病例，而不是较大样本的人群。用于评估临床结局的方法也相当不一致。根据社区基础上的研究，T1DM病史10年以上的人群中累积的胃轻瘫（5%）明显高于T2DM患者（1%）和对照组（1%）。胃轻瘫直接影响了血糖管理，可以是血糖不稳定和发生无法解释的低血糖的原因。胃轻瘫常见于病程长的糖尿病患者。
有关胃肠自主神经病变的筛查和诊断的建议：（1）对于合并有DN、眼底病和/或肾脏病的患者应评估胃轻瘫，并评估有无超出预料的血糖变异、进食后很快出现饱胀感、胃胀气、恶心和呕吐（C）。（2）排除其他改变胃排空的原因如使用鸦片类药物或GLP-1受体激动剂、器质性的胃排出道梗阻，后者需要特殊的检查（C）。（3）检测胃轻瘫，可采用进食可消化的固体食物后以15min的间隔、用闪烁显像拍摄持续4h，或使用13C-辛酸呼吸试验测定（B）。
有关胃肠自主神经病变的治疗的建议：在糖尿病胃轻瘫患者短期应用甲氧氯普胺（胃复安）（E）。声明指出，糖尿病性胃轻瘫的治疗极具挑战性。饮食调整很有必要，例如少食多餐和减少饮食中脂肪和纤维素的含量。停用影响胃动力的药物，例如鸦片类制剂、抗胆碱类药物、三环类抗忧郁剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1R）、普兰林肽、二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，有助于改善肠蠕动。严重胃轻瘫的患者需要药物干预，唯一被FAD批准的促胃动力药物是甲氧氯普胺。然而，有关该药治疗胃轻瘫的临床证据较弱，且该药有严重的副作用（锥体外系症状如张力障碍、药物引起的帕金森症、静坐不能和迟发性运动障碍等）。FDA和欧洲药品管理局建议应用该药治疗胃轻瘫的时间不超过5d，仅用于经其他方法治疗无效的严重的病例。
（三）泌尿生殖系神经病
糖尿病自主神经病变可以引起性功能障碍和膀胱功能障碍。在男性，可以引起勃起障碍（erectiledysfunction，ED）和逆向射精。糖尿病患者发生ED是非糖尿患者的3倍。同样，性功能障碍也多见于糖尿病女性患者。
声明建议：（1）在有DN的男性进行年度筛查时询问其性欲和达到并维持勃起的能力（C）。（2）筛查女性的性功能障碍：可能存在反复的尿道感染，有否夜尿、性交疼痛及其他情况（E）。
声明指出，尽管ED是自足神经病变及海绵体逼尿肌的张力和功能异常所致，但其病因学是多因素的，临床医师还应该评估血管因素如高血压、血脂异常、肥胖、内皮功能障碍、吸烟、心血管病变、药物作用及其心理因素。ED与其他的糖尿病并发症有关，包括CAN。其诊断是基于临床症状和体征以及排除其他原因。临床医师应该进行激素分泌的评估（促*体激素、睾酮、游离睾酮和催乳素）以排除低促性腺激素症。另外，还需要排除其他药物及器质性病变的影响。控制高血糖可以降低T1DM患者的ED发病率，但是在T2DM患者中则缺乏这类证据。控制其他危险因素如降压和调脂治疗也可以改善ED。在严重的病例，药物等治疗包括5磷酸二酯酶抑制剂作为一线治疗和经尿道注射前列腺素、海绵体内注射、真空设施、阴茎假体。
下泌尿道和女性性功能障碍：下泌尿道症状表现为尿失禁和膀胱功能障碍（夜尿、尿频、尿急和排尿无力），这些与DN有关。相比于非糖尿病患者，女性性功能障碍更多发生于糖尿病患者，表现为性欲低下、性交时疼痛、性唤起障碍、阴道内干燥。对于反复尿路感染、肾盂肾炎、尿失禁和可以触及到膀胱的患者应该评估膀胱功能。也应该询问病史以了解有否下泌尿道的症状和女性性功能障碍。
（四）出汗异常
出汗异常表现为皮肤干燥、无汗症、对热不能耐受。少见的形式为味觉性出汗，表现为头颈部过度出汗，为进食所促发。部分患者甚至被味觉所引发出汗。味觉性出汗也可见于接受透析的糖尿病肾病患者。但目前尚不推荐筛查出
汗异常。局部应用抗*蕈碱剂如吡咯糖治疗出汗异常已经在随机对照试验中得到证实，每日1次的应用可以使大多数患者症状缓解至少24h。
六、非典型神经病单支神经病更多见于糖尿病患者，如正中神经、尺神经、桡神经、腓总神经等病变。急性的颅神经病变很少见，主要的颅神经病变见于第3对、第4对和第6对、第7对颅神经，通常在发病数月后自行缓解。神经电生理可以识别神经传导速度和神经病变的部位。神经受压迫的患者可能需要接受神经减压手术。糖尿病神经根性神经病更多见于T2DM患者，常常表现为单侧股部的严重疼痛和消瘦以及随之而来的运动肌肉无力。肌电图可以证实其病变范围及其可能的原因，如视乳头变性疾病、瘤形成、感染、脊髓的炎症性疾病。该类病变通常是自限性的，患者可以随着药物或物理治疗而改善，目前没有依据推荐任何免疫治疗。治疗引起的神经病变属于医源性神经病，也被称之为胰岛素炎，主要是由于在长期的高血糖后患者血糖降低过快所致，尤其见于严重高血糖的患者。
七、DN研究和临床试验的观察终点有关DSPN、CAN或其他形式的DN，目前并没有新的治疗方法，为此进行的多项临床药理试验都是失败的。其主要原因包括缺乏采用最敏感的检测DSPN方法的一致性，通常为采集病史、检测特殊神经纤维的受损以及选定合适的入选人群。因此，在临床上，需要确实有效地谨慎地诊断DSPN，以便正确地识别适当的患者人群，旨在给予特别的干预或判断预后。
推荐采用有效的临床诊断方法，如密歇根神经病筛查工具（这是最广泛应用于T1DM或T2DM的大型队列研究）、修改的特伦多临床神经病评分、Utah早期神经病评分或神经病残疾打分等。这些检查可以与电生理（测量小纤维神经）、表皮内神经纤维密度（神经修复）或角膜共焦显微镜检查等结合，客观地应用于测量患者DSPN的研究。
推荐的测量CAN的检查方法包括标准的心血管自主神经反射试验，这些试验简单可重复，敏感性和特异性较好，通过观察一些试验如深呼吸、瓦氏动作和立卧位体位变化后的心电图R-R间距的变化、心率变异性及休息时的心率和按心率校正的QT间期。其他一些检查方法如压力反射敏感性试验、心脏交感显像、微小神经造像技术，但这些都需要复杂的基础设施和高质量的受过训练的专业人员，并且相当昂贵和耗时。
与以往声明相比，该声明特点：一是引用有关的研究更广泛，更可靠，尤其是对于糖尿病前期患者中已经有一部分患者合并DN和/或CAN。生活方式的干预特别是运动治疗可以逆转糖尿病前期患者的神经病变。二是尚无有效而可信的临床试验证据可以解答哪种治疗更适合于DN。三是用了较大的篇幅介绍了CAN的临床表现以及不同CAN病变的临床筛查和治疗。四是DN药物治疗方面进展不大，严格的血糖控制有利于降低T1DM患者的神经病变发生率。T2DM患者的神经病变则需要控制多种危险因素。
中华糖尿病杂志年3月第9卷第3期
作者：许樟荣（解放*医院糖尿病中心内分泌科）
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