NasserHanna,MD
引言Ⅰ、Ⅱ或ⅢA期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者即使在完全外科切除后仍存在很大的复发和死亡风险。尽管接受了潜在治愈性手术，但40%-50%的ⅠB期NSCLC患者、55%-70%的Ⅱ期NSCLC患者，以及更大比例的ⅢA期NSCLC患者最终会复发并死亡。
人们制定了以铂类为基础的有效联合方案，并且完成了评价辅助化疗对已切除NSCLC有效性的大型临床试验，这些促成了在完全切除的NSCLC患者中应用辅助化疗来改善结局。本文将总结辅助性全身治疗对完全切除的NSCLC患者的作用。
选择患者接受辅助治疗
一般而言，复发风险高的患者最可能从化疗中获益，而复发风险低的患者其绝对获益较小。在确定复发的可能性、从而预测最可能获益于辅助治疗的患者时，TNM(tumornodemetastasis)分期是最重要的预后因素。第8版TNM分期系统用于为NSCLC患者制定治疗计划并预测其预后，已替代了早期版本的TNM分期系统。对于已切除的ⅠA期疾病患者，不需要进行辅助化疗。针对不同分期治疗方法的讨论参见下文。
此外，一些可预测哪些患者可能获益于辅助化疗的分子生物标志物正在研究中，并将在下文讨论。
虽然现在是根据第8版分期系统进行分期，但需意识到引用的研究可能使用了先前版本的分期系统，这是现有数据的一个局限。
Ⅰ期疾病
ⅠA期疾病—ⅠA期患者不应接受辅助化疗，因为有证据表明辅助治疗与生存情况恶化相关。
LACE(LungAdjuvantCisplatinEvaluation)meta分析纳入了5项研究、共约例完全切除的NSCLC患者，结果显示接受辅助化疗的ⅠA期患者其生存情况有恶化的趋势(死亡HR1.40，95%CI0.95-2.06)[1]。
尽管后续回顾性数据显示辅助化疗使高危ⅠA期疾病的结局改善，但数据仍不一致，因此我们不建议对任何ⅠA期疾病患者给予辅助化疗。一项关于ⅠA期疾病患者的日本回顾性研究的初步报告显示，在例有高危因素(例如，浸润范围＞2cm、脏层胸膜浸润、淋巴管浸润或血管浸润)的患者中，辅助化疗与5年无复发生存率(81%vs74%)和总生存率(overallsurvival,OS；93%vs82%)提高相关[2]。该研究可能纳入了很多根据筛查性CT诊断的患者，并且许多患者的化疗方案在日本之外的国家和地区通常并不使用(替加氟+尿嘧啶)，因此其结果的适用范围有限。而一项纳入超过10,例患者的回顾性美国国家癌症数据库研究发现，在有高危特征(淋巴血管浸润、脏层胸膜浸润、高级别肿瘤、亚肺叶切除、肿瘤大小)的病理T2N0期NSCLC患者中，辅助化疗并未影响OS[3]。
ⅠB期疾病—辅助化疗对已切除的ⅠB期疾病患者的作用仍有争议。若ⅠB期患者的肿瘤表现出1个或多个高危特征，如淋巴血管侵犯、低分化或PET标准摄取值(standardizeduptakevalue,SUV)较高(其定义不一，一般是SUV为10或以上)，只要患者的医学情况适宜，我们会为其提供辅助化疗。然而，专家组之间并未达成共识。例如，对于ⅠB期NSCLC患者，美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)/安大略癌症治疗中心联合发布的指南不赞同常规使用辅助化疗，因其缺乏证实生存改善的确凿证据[4]。相比之下，美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南认为，对于已切除的ⅠB期NSCLC患者，观察或辅助化疗都是恰当的选择，具体取决于复发危险因素[5]。
上文讨论的LACEmeta分析显示，ⅠB期患者的OS仅有无统计学意义的改善趋势(死亡HR0.93，95%CI0.78-1.10)[1]。
研究还没有明确确定哪些Ⅰ期患者可归入高危亚组。通过分子标志物可能识别出复发风险较高因而更可能获益于辅助化疗的患者，虽然其使用应被视为研究性应用。
Ⅱ期和ⅢA期疾病—对于完全切除的Ⅱ期和ⅢA期疾病患者，我们会使用基于顺铂的方案进行辅助性全身化疗，这种做法与ASCO/安大略癌症治疗中心指南[4]和NCCN指南[6]一致。
虽然20世纪70年代和80年代早期开展的临床试验并未显示辅助化疗具有一致的益处[7]，但随后多项大型试验显示使用基于铂类的辅助联合治疗方案具有益处[8-14]。这些较近期的试验已提供了充分的数据，结论是辅助化疗对于完全切除的Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者是有用的。虽然辅助化疗试验没有专门分析同一肺内有多个肿瘤(T3N0期或T4N0期)的患者，但这类患者的治疗方式通常与其他Ⅱ期和ⅢA期患者相同，为手术和辅助化疗。
LACEmeta分析整合了来自5项最大型试验的个体患者数据；该分析证实，使用基于顺铂的现代治疗方案进行辅助化疗可改善患者的生存情况[1,8-12]。一项纳入例完全切除的NSCLC患者(中位随访5.2年)的汇总分析显示，在5年时，与不化疗相比，辅助化疗可使死亡风险下降5.4%(HR0.89，95%CI0.82-0.96)[1]。辅助化疗对生存情况的影响因肿瘤分期而异，但仅Ⅱ期患者(死亡HR0.83，95%CI0.73-0.95)和ⅢA期患者(死亡HR0.83，95%CI0.72-0.94)的生存获益具有统计学意义。尽管国际肺癌辅助治疗试验(InternationalAdjuvantLungCancerTrial,IALT)[8]、欧洲肺癌大型试验(EuropeanBigLung)[9]及意大利肺癌辅助治疗项目(AdjuvantLungProjectItaly,ALPI)[10]试验各自都将顺铂加入进了多种化疗方案中(表3)，但所有5项试验均都用了基于顺铂的化疗。此外，这3项试验允许负责治疗的医生自主判断是否使用辅助性胸腔放疗，ANITA(AdjuvantNavelbineInternationalTrialistsAssociation)试验也是如此[11]。
随后一项来自非小细胞肺癌协作组的Cochranemeta分析显示，在来自26项试验的例行手术治疗但未行放疗的患者中，辅助化疗使OS提高了4%，但在Ⅱ期和ⅢA期患者(在该分析所纳入患者中占比较小，约为1/3)中仅观察到没有统计学意义的改善趋势[15]。
ⅢB期及以上疾病—ⅢB期和更高分期的患者的初始疗法通常不包括手术，因此辅助化疗的问题与这些人群无关。
Ⅳ期患者通常需接受全身性治疗，要考虑到疾病的组织学和遗传学。对于特定部位的转移灶，可能还需行局部治疗。对于特定的寡转移性NSCLC病例，可需考虑进行局部根治性治疗。
特殊考虑
需要手术和放疗的患者—对于将接受手术和放疗的患者，辅助化疗的指征与单纯手术治疗的患者相同。有一点需要明确指出，对于已切除的Ⅱ期或ⅢA期疾病患者，无论是否需要放疗，我们都推荐进行辅助化疗，而非采取观察。相似地，无论是否需辅助放疗，对于Ⅰ期患者，我们仅在其肿瘤大于4cm或有高危特征时才会进行辅助化疗。
关于治疗的时机，我们对拟行放疗的N2期患者会在放疗前先予以化疗[16]。对于切缘阳性的患者，可同时予以放疗和化疗，也可在放疗之前或之后予以化疗。
一项来自非小细胞肺癌协作组的Cochranemeta分析纳入了基于12项试验中例患者个体数据得出的结果，这些患者接受了手术加放疗联合或不联合辅助化疗[15]。其中大约95%的患者存在Ⅱ期或ⅢA期NSCLC。辅助化疗组的OS有所改善(死亡HR0.88，95%CI0.81-0.97)，相当于5年OS增加4%(33%vs29%)。该meta分析没有发现放疗前化疗与放疗后化疗的结局有差异。
年龄较大的成人患者—虽然年龄较大的成人患者在辅助化疗试验中并未被充分体现，但现有数据提示，已切除NSCLC的年龄较大成人患者不应单纯因为年龄而被排除在接受辅助化疗的人群之外。进行辅助治疗的决定应同时考虑到该治疗的潜在获益和个体患者的健康状况。与较年轻患者相比，总体情况良好的年龄较大的成人患者可能会从辅助化疗中获得同样多的益处，而且对*性的耐受性相近。如果患者存在使顺铂成为非最佳选择的基线共存疾病(如，听力损失)，则卡铂是一个合理的替代选择。然而，对于虚弱的年长患者或存在严重共存疾病的患者，辅助化疗带来的风险可能超过其益处，因此不进行辅助化疗是合理的。
对于经过恰当选择的年龄较大的成人患者，辅助化疗的作用得到了LACEmeta分析和JBR.10试验(这是该meta分析纳入的试验之一)非计划性亚组分析的支持[17,18]。有一点应该注意，LACEmeta分析中超过70岁的患者不到10%，以及3项获得正面结果的研究中有2项排除了75岁以上的患者，这说明试验对这类人群的评估有限。LACEmeta分析显示，老年(≥70岁)患者与较年轻的患者相比，化疗疗效的差异没有统计学意义，即使老年患者接受了更低的剂量和更少的化疗周期[17]。此外，观察到的严重*性也没有差异。同样，在JBR.10试验中，65岁以上患者接受的化疗周期数更少(中位数：65岁患者为3个周期，≤65岁患者为4个周期)，但其OS获益与较年轻患者相似[18]。
这些分析均无法被推广至用以评估辅助化疗对更广泛的年长患者群体的作用，因为这些辅助化疗试验纳入的患者可能比没有入组的年龄相近的患者群体更健康。因此，关于对年龄较大的成人患者使用辅助化疗的决定必须根据其功能状态进行个体化考虑。
予以辅助化疗
化疗方案的选择—对于拟行辅助治疗的患者，我们的建议与NCCN指南一致，即使用基于顺铂的双药联合方案[6]。这是基于上文讨论的LACEmeta分析的数据，该meta分析证实以基于顺铂的方案可降低死亡风险[1]。
基于顺铂的双药联合方案—LACEmeta分析的数据不足以确定以顺铂为基础的最佳化疗方案。我们采用的方法是：顺铂与第三代细胞*性药物联用，例如与培美曲塞联用以治疗存在非鳞状组织学的患者，或者与长春瑞滨、吉西他滨或多西他赛联用以治疗存在鳞状组织学的患者。这些药物的选择取决于其副作用以及患者和医生的偏好。长春瑞滨是研究得最多的药物，但可导致神经病变，而且导致中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率最高。此外，由于长春瑞滨具有发疱性，所以需要建立中心静脉通路。多西他赛可引起脱发，其导致发热性中性粒细胞减少的发生率高于吉西他滨，并且也可导致肺炎和超敏反应(对于超敏反应，有必要预先给予类固醇)。吉西他滨可导致血小板减少。鉴于培美曲塞导致发热性中性粒细胞减少的发生率最低，并且不会导致脱发和神经病变，该药常被用于治疗非鳞状组织学的患者。
E试验将大约例完全切除的NSCLC患者随机分配至以下两组：以顺铂为基础的双药联合方案联合贝伐珠单抗组，或以顺铂为基础的双药联合方案但不联合贝伐珠单抗组。该试验允许研究者在长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨之间选择一种药物来治疗存在鳞状组织学的患者，或者选择这3种药物中的任何一种或是培美曲塞来治疗非鳞状组织学的患者。一项初步报告显示，接受各种化疗方案(无论是否联合贝伐珠单抗)的患者OS相似，但此研究的检验效能不足以发现双药联合方案之间的生存情况差异[19]。长春瑞滨组中性粒细胞减少(57%)和发热性中性粒细胞减少(13%)的发生率较高，吉西他滨组血小板减少的发生率(18%)高于其他双药联合组。对于存在非鳞状组织学的患者，培美曲塞组3-5级*性反应的发生率总体少于其他化疗组(64%vs74%-83%)。
虽然在化疗双药联合方案基础上加用贝伐珠单抗与OS改善有关，但其在E试验中并未带来改善[20]。中位随访50个月时，OS没有增加(中位数：加用贝伐珠单抗组86个月，未加用贝伐珠单抗组尚未达到；HR0.99，95%CI0.82-1.19)。而且，加用贝伐珠单抗组的3-5级*性总体发生率也更高(83%vs67%)。
对于存在非鳞状组织学的患者，培美曲塞因其患者耐受性更好而成为更受青睐的顺铂联用药物。一项Ⅲ期研究纳入了例Ⅱ期至ⅢA期非鳞状细胞NSCLC患者，其初步结果显示，培美曲塞+顺铂联合治疗组的中位无复发生存期为39个月，长春瑞滨+顺铂联合治疗组为37个月[21]。3年OS分别为84%和87%。尽管这些差异无统计学意义，但培美曲塞联合治疗组≥3级中性粒细胞减少的发生率较低(0.3%vs12%)，并且治疗完成率更高(88%vs73%)。同样，过去一项Ⅱ期研究将已完全切除的ⅠB期至T3N1ⅢA期患者随机分配至顺铂+培美曲塞组或顺铂+长春瑞滨组，发现培美曲塞组能够完成治疗且无严重*性反应的患者比例高于长春瑞滨组(96%vs75%)[22]。
使用顺铂而非卡铂的理由—由于尚未证实卡铂作为辅助化疗的生存获益，所以对于大多数患者，选择顺铂比选择卡铂更好。然而，对于有基线听力损失、已存在严重神经病变或可能无法耐受顺铂致吐风险的患者，可能适合使用卡铂来替代顺铂。
CALGB(CancerandLeukemiaGroupB)试验是唯一报道的一项关于卡铂的研究，该试验评估了卡铂联合紫杉醇治疗ⅠB期患者的情况，结果并未发现生存获益[14]。鉴于中位随访34个月后的初步结果提示辅助治疗能带来生存获益，按照研究计划，该研究被提前终止。然而，经过更长期的随访(74个月时)，这一获益并未得到证实。目前尚不清楚该研究总体结果呈阴性是由于提前终止研究导致受试者人数有限，还是由于没有纳入较高分期的肿瘤，或是由于使用卡铂而非顺铂。相关亚组分析的结果已在上文讨论。
化疗的时机—虽然尚不清楚对拟行辅助化疗的患者启动治疗的最佳时间，但治疗通常始于术后8周内，这是因为关于辅助治疗的研究就是采用这一时间段。如果计划进行术后放疗(postoperativeradiationtherapy,PORT)，则应在完成化疗后(通常是完成化疗后4-6周内)予以术后放疗。虽然现有数据提示化疗之前或之后行辅助放疗带来的结局相似[15]，但我们会在完成辅助化疗后进行放疗，因为同步放化疗或放疗后再行化疗可能会限制给予推荐的化疗剂量及周期的能力。并且，虽然现有证据有限，但表明与同时放化疗相比，序贯放化疗可改善生存情况。例如，一项美国的全国性癌症数据库研究分析了约例原发性非转移性NSCLC患者，这些患者均接受了手术，并且术后接受了放疗和化疗；研究发现，接受序贯放化疗患者的生存期优于同时放化疗组(55个月vs40个月；差异有统计学意义)/[23]。
*性和生存质量—LACEmeta分析中所纳入的辅助化疗试验数据提示，大多数患者可以耐受辅助化疗的*性，接受辅助化疗的患者其生存质量(qualityoflife,QOL)实际上可能会有所改善。
在辅助化疗研究中，最常见的严重不良反应是血液系统不良反应。例如，ANITA研究和JBR.10研究观察到，有70%-80%的患者发生了3级或4级的中性粒细胞减少[11,18]。发热性中性粒细胞减少的发生率为7%-9%。此外，顺铂被认为是强致吐剂，超过1/4的患者发生过恶心和呕吐。此外，大约15%的患者出现过乏力。发生率小于等于10%的*性反应包括：便秘、周围神经病变、乏力、厌食、听力损失和呕吐。基于顺铂的具体双药联合方案的相关*性已在上文讨论。
研究者在例来自JBR.10研究的亚组患者(其完成了基线评估)中评估了辅助化疗对QOL的影响[24]。接受辅助化疗(顺铂加长春瑞滨)的患者因出现乏力、恶心和呕吐而有短暂的QOL变差。然而，除感觉性神经病和听力损失症状外，化疗患者的QOL在9个月时均已恢复到了基线水平。相似地，一项共纳入例患者(