传统认为糖尿病神经病变是糖尿病患者长期血糖控制欠佳所致的不可逆的慢性微血管并发症。但高血糖并不是导致糖尿病患者神经病变的唯一因素。研究显示，有些神经病变的发生、恶化与快速血糖控制、糖化血红蛋白（HbA1c）短期内显著下降相关。最早时称为“胰岛素神经炎”，年由Caravati首次报道，其用胰岛素对2型糖尿病患者进行治疗使血糖快速下降后第4周，该患者出现疼痛性神经病变，遂用“胰岛素神经炎”来描述该病；然而“神经炎”意味着有一个炎性反应过程，但是对此并没有任何证据，神经活检亦并未发现炎性细胞浸润，而且此后陆续报道该病，发现口服降糖药物甚至严格控制饮食引起血糖快速下降后亦可引起急性痛性糖尿病神经病变，遂学者认为应称其为“治疗所致糖尿病急性痛性神经病变”。因此，用“快速血糖控制所致急性痛性糖尿病神经病变（acutepainfuldiabeticneuropathyofrapidglycaemiccontrol，APDNRGC）”来命名能更准确的反映该病的特点且更适合，并且其作为一个新的疾病单元已被划归为糖尿病急性医源性并发症。APDNRGC的发病率很高，在痛性糖尿病神经病变中占有很大的比例，但容易被忽略甚至误诊。因此，为提高内分泌科医师及神经内科医师对该病的认识，减少及预防该病的发生，减轻患者的痛苦，现对其作一简要综述。
1APDNRGC概述APDNRGC是一种急性起病的可逆的以严重远端肢体疼痛、周围神经纤维损害和自主神经功能紊乱、在此之前有血糖下降过快的病史为特征的综合征。其发生风险与HbA1c下降速度和程度相关；神经痛和自主神经功能紊乱的严重程度及疼痛分布部位与HbA1c变化的程度亦相关。当HbA1c在2个月内下降超过2％-3％时，超过20％的糖尿病患者发生APDNRGC，当HbA1c在3个月内下降超过4％时，超过80％的糖尿病患者发生APDNRGC，且HbA1c下降越多，疼痛的分布部位越广。该病可发生于1型和2型糖尿病患者，中青年男性多见，儿童患者的报道鲜见。既往有饮食问题如神经性厌食的1型糖尿病患者发生率更高。
2APDNRGC的症状APDNRGC的症状主要包括手足烧灼样疼痛，感觉异常和触痛，足多于手，常伴随痛觉过敏、异常性疼痛；疼痛可限制正常功能，并且常常干扰行走和日常活动；疼痛亦可影响其他部位包括躯干、腹部、会阴和睾丸，或身体各个部位。自主神经功能紊乱症状常同时出现或神经痛后不久即发生。神经电生理学的测定与临床症状的严重程度无明显相关性。神经传导检查显示主要是细神经纤维发生病变，包括自主神经纤维和躯体感觉神经纤维，极少累及粗大的有髓鞘神经纤维。自主神经功能检测显示轻中度交感和副交感神经功能紊乱。一部分患者以体位性低血压和晕厥等自主神经功能紊乱症状为突出表现。患者的神经传导检查完全正常或只有轻微异常，损伤的运动神经传导速度增快。一部分患者无感觉缺失且神经电生理检查正常，故有学者认为该病可能不是外周神经起源，而是脊（髓）神经节或后根被异常增强的躯体感觉诱发电位影响引起的。
3APDNRGC的发病机制3.1血糖快速下降后所致代谢紊乱APDNRGC患者既往血糖控制很差，长期处于高血糖状态，快速纠正高血糖后，血糖快速下降打破了原本的代谢平衡，从而引发一系列的代谢改变。周围神经组织的大部分能量利用主要由神经元的ATP酶（Na-K泵）调节。ATP酶复合物主要调节包括由葡萄糖转化成山梨醇和其他ATP酶调节剂如肌醇的累积等代谢活动。血糖快速下降可使ATP酶复合物失活，使轴突内钠离子浓度增加5倍，再加上细胞内葡萄糖转化成山梨醇减少，引起山梨醇的蓄积，均使血渗透压增高，从而引起急性神经损害和神经传导阻滞。APDNRGC患者的症状可在3个月内恢复正常，表明可能是代谢异常引起患者的急性痛性神经病变。
3.2血糖快速下降后所致的相对低血糖在细胞及分子水平的神经*性作用众所周知，血糖是神经系统最主要的能量供应来源，因此神经系统对低血糖特别敏感。而APDNRGC患者既往长期处于高血糖状态，血糖快速下降后引起机体处于相对低血糖的状态，可通过多种机制引起急性痛性神经病变。首先，低血糖可直接引起周围神经主要的神经丛轴索变性，亦可间接地通过兴奋性氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸受体的活化导致神经坏死，且首先损害大的运动神经纤维而不是小的感觉神经纤维。当低血糖程度严重且持续时间较长时，脊髓前角的神经元和神经节背根都会受累及。脊髓前角神经元因继发性变性而显著减少，大量有髓神经纤维丢失，这与长期高血糖所致的慢性糖尿病性神经病变相反，后者主要以感觉神经纤维的轴突萎缩为特征。其次，众多研究均显示神经元死亡是由于低血糖所致的坏死，而细胞凋亡也是其发生机制。低血糖通过低氧诱导因子-2a调节基因表达引起神经细胞凋亡和存活。第三，小鼠模型试验显示急性的低血糖可使神经灌注低至对照组的40％，导致神经内膜缺氧。因此，Dabby等认为HbA1c快速且大幅度下降引起的反复相对低血糖事件，造成需要中高度血糖浓度滋养的脊神经后根神经损害，从而引起急性痛性神经病变，而无明显低血糖症状。由此可见，血糖快速下降所致的相对低血糖，即使血糖水平在正常范围，均可能触发神经痛等症状。
3.3快速降糖后导致神经组织周围神经内膜的血液动力学改变有研究发现在APDNRGC患者中，神经外膜的营养血管解剖结构是异常的，这种情况先前曾被认为是纯粹的新陈代谢缘故。但Tesfaye等认为血液动力学改变是主要原因。Tesfaye曾报道5例应用胰岛素治疗出现胰岛素神经炎的病例，其中1例发展为严重的自主神经病变。腓肠神经摄影和荧光血管造影术可以看到丰富的神经外膜
营养血管，并表现为小动脉衰减、曲折性和动静脉分流。在3例患者中观察到了增殖的神经新血管，这些血管和视网膜血管非常相似，且比正常的血管更容易泄漏荧光素；同时也观察到静脉扩张或曲折，尤其在合并有严重自主神经病变的患者中更加显著。神经内膜动静脉分流的存在和类似视网膜新生血管的血管网络，可能导致了一个“窃取”效应，从而引起神经内膜的局部缺血。由此可见，APDNRGC患者经过快速降糖治疗后，机体的能量物质快速趋于正常化，引起神经营养血管减少，动静脉的流速增加、动静脉分流、神经营养物质流速减少，从而引起神经内膜缺血、缺氧。而神经内膜对缺氧的敏感性又可触发神经纤维变性，同时神经内膜缺氧亦可通过介导低氧诱导因子-1a的表达触发神经细胞凋亡。因此，急性神经血管功能不全和代谢功能紊乱在血糖快速下降所致神经病变的发生、发展中均起重要作用。
3.4血糖快速下降致神经纤维再生超兴奋性众所周知，神经纤维的自发性去极化可引起麻木、感觉异常和疼痛。在这种情况下，神经病变引起的疼痛的急性发作可反映已被损坏神经纤维的修复与再生，同时反映着病情的好转。早有研究显示，用各种措施使血糖控制良好后可促进神经轴索的再生，而再生轴索的芽突引发的异位神经冲动是引起疼痛的原因。这种疼痛被描述为“钝性触物痛”，是由细纤维神经元的无髓鞘轴索芽突（再生）的超兴奋性及快速再生能力引发的异位神经冲动引起的。APDNRGC患者的皮肤活检和表皮内的神经纤维密度分析证明，无髓鞘的或轻度有髓鞘的神经纤维损害与快速血糖控制有关。因此，学者认为急性痛性神经病变的发生与血糖的快速下降使损伤的神经纤维得到修复与再生有关。
4APDNRGC的预防及治疗由于APDNRGC的病因及发病机制尚不明确，因此治疗比较困难，且疼痛的缓解仍然比较棘手。证据显示临床症状的恢复与糖尿病的持续治疗相关。此外，镇痛是该病的主要治疗，目前各种镇痛药仍是该病的一线治疗，但用于缓解临床疼痛症状的药物有时而不是总是有效，尽管使用多种镇痛药，疼痛仍存在治疗抵抗，且不良反应大。三环类抗抑郁药作为一线用药，但常有患者因不能耐受其不良反应而停用。
APDNRGC的发生风险与HbA1c的达标时间成U形曲线关系。其预防大于治疗，适当控制血糖或HbA1c的下降速度，是可以避免发生APDNRGC的。研究建议，HbA1c最适宜的下降速度是3个月内下降不超过2％。
综上所述，APDNRGC只是糖尿病患者外周神经功能紊乱的一个表现。目前，急性痛性神经病变的病理机制虽暂不明确，但与血糖短期内快速显著下降密切相关，遂该病应重在预防。在降血糖时，需根据病情，掌握适当的降血糖速度，避免快速血糖控制引发急性痛性神经病变。在今后的工作中，还需多总结类似的病例，研究其病理机制，寻求预防及治疗的有效方法。
国际内分泌代谢杂志年11月第35卷第6期
作者：叶小珍邵加庆（医院内分泌科）
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