问题1：神经母细胞瘤，现在的生物免疫疗法是如何治疗的？孩子什么都吃不下，怎么能让他多吃点？
答：神经母细胞瘤目前被称为儿童癌症之王，特别是四期，治疗相当困难。中国的神经母细胞瘤患儿治疗有一个很关键的问题，很多在国外能够使用的一些方法和药物，在国内没有批文不能使用。所谓神经母细胞瘤的生物免疫治疗，主要是抗GD2单抗商品名叫Unituxin，年3月已经在美国FDA批准上市，可以跟神经母细胞瘤表面的GD2抗原结合，是特异性的靶向药物。但此药目前在国内买不到，因为没有获批文。并且此药价格非常贵，必须要去境外用，例如香港、新加坡、台湾等。先有研究认为使用抗GD2单抗及干细胞移植作为一个巩固治疗，能提高远期存活率20%。如使用免疫治疗、维甲酸、抗GD2单抗，再加上自体细胞移植后，神经母细胞瘤四期的患儿存活率可以达到70%以上。
注：来自中国创新医药促进会的新闻：Unituxin(Dinutuximab)是一种GD2-结合单克隆抗体，临床上与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-2(IL-2)、13-顺-视*酸(RA)联用。
问题2：目前国内有无大龄神母患儿彻底治愈的？如何防止复发，目前有什么比较前沿但是为临床的治疗办法？
答：在国内的神经母细胞瘤的危险度分级中，年龄是其中一个因素，但更重要的因素是肿瘤起病时转移、浸润的范围及有没有高危基因，比如N-Myc基因检测。
我们中心曾经有一例十几岁的神母患儿，是治疗后复发，然后重新更换方案化疗，最终完全缓解，至今仍然存活。但仍然有相当多的病人出现反复复发，最终死亡的。这里有两个问题：一是转移部位。如转移到颅内，预后就会非常差，很多家长在反复的颅内切除的手术的痛苦当中，就可能会放弃。如转移到骨，化疗的反应不好的患儿预后也是非常差。另外一个很关键的因素就是家长的治疗意愿和患儿本身对化疗的反应情况。如果患儿对化疗反应非常好，仍有长期存活的几率。
但是，神经母细胞瘤在国内仍然受到很多因素的限制。包括自体移植时需使用到的药物马法兰在国内没有批文。如果需要使用只能去香港等境外城市购买，国内目前移植后只能用维甲酸，我们中心主要是使用白介素-2、干扰素这类免疫治疗，也有一定的效果。但多数病人单纯使用移植和化疗，5年生存率也就50%左右。
目前神经母细胞瘤在国内前沿的治疗，主要是在自体干细胞移植之后，使用抗GD2单抗来进行免疫治疗。但是这个抗体的治疗也不是万能的，一是价格非常的昂贵，它对患儿五年生存率的提高也就最多能达到百分之十几到二十。同样用了这个药之后，还是有复发风险。
现阶段神经母细胞瘤的治疗也可以通过对某些致癌基因的监测，使用一些特殊的靶向药物以提高疗效。也有部分治疗中心探索了一些新的治疗方法，比如我们中心尝试用静脉三氧化二砷联合化疗治疗高危/难治性神经母细胞瘤，有效率达60%，效果令人满意。
问题3：神经母细胞瘤，自体干细胞移植的利弊？放疗是否有必要去国外质子放疗？
答：复发的和4期的高危神经母细胞瘤，按照目前国内外的指南和专家共识，可以在早期诱导治疗缓解后行自体干细胞移植作为标准的巩固治疗；如果没有条件开展自体移植的单位，可以使用巩固化疗方案来代替移植，但疗效会低于自体移植。
自体移植在国内的经验多数显示对高危神经母细胞瘤的长期生存率影响不大，主要原因之一就是目前在国内对自体移植的干细胞移植物缺少有效的去除残留肿瘤细胞的处理手段，部分病人在影像学完全缓解以后，骨髓里还有微量残留的神经母细胞瘤细胞，这些均是导致复发的原因。
放疗主要是针对神经母细胞瘤自体移植之前残留的一个处理方式；质子放疗是一种非常先进的放疗方式，它对肿瘤周边的正常组织损伤很少，对控制难以手术切除的儿童软组织肿瘤的帮助很大，但国内目前没有针对儿童肿瘤患者的质子放疗。如果有条件去国外进行质子治疗，对神经母细胞瘤，移植或者化疗之后残留的肿瘤是有收益的。
问题4：如何看待或评价神母的两次移植？神母若复发了，国际主流治疗方案是什么，或者有主流方案吗？需要异体移植吗？目前国内神母治疗方案与国际同步吗？为何国内化疗次数国际上多？医院的小剂量长期化疗维持？国内专家如何看待神母孤儿药CH14.18？有考虑引进吗？如何看待目前美国正在进行的神母difluoromethylornithine(DFMO)药物临床试验，比如评价一下一期临床的结果？国内有考虑做DFMO临床吗？如何看待国内CAR_T在神母上的临床？国内目前关于神母的临床还有哪些？
答：神经母细胞瘤的二次移植在国内外均有开展，目前认为近期疗效非常好，5年生存率可以达到70%-80%，有条件的家长建议尝试。复发后的治疗没有统一的方案，因为神经母细胞瘤非常特殊，有些预后不良的基因在神经母细胞瘤的表达率并不高，比如N-myc基因在四期神母的表达率只有20%左右，另一个ALK基因在四期神母里表达率仅10%，这说明神经母细胞瘤异质性比较强，也就是说同样是四期的神母，不同病人对不同的方案有截然不同的治疗反应，对一个病人有效的方案很可能对另一个人是没有效果的。现在包括美国COG及儿童国际肿瘤组织的不同协作组，都有不同的研究和治疗方案。在国内用到的药物和国外是基本同步的。但由于神母的肿瘤异质性，相同的方案不一定能达到很理想的效果。对于治疗方案和强度，国内外治疗理念是有差异的，国内南北之间，即北京上海，和广东香港等地都有一定的差异。我们认为对于神经母细胞瘤复发的治疗，最重要的是要找到对病人有效的方案。国内认为小剂量的长期化疗，只要能控制肿瘤的进展就是有效的，但是国外认为盲目增加化疗对五年生存率作用不大，一般是在自体移植后尝试免疫治疗。但是总体来看神经母细胞瘤治疗难度还是很大的，目前各种治疗手段都需要进一步探讨。
神经母细胞瘤需不需要做异体移植是个很好的问题。实际上看国外对自体移植和异体移植的探讨，从神母细胞瘤的完全控制（无病生存）来说，异体（异基因）移植效果是更强的，5年的生存率是高于自体移植。原因是异基因移植有更强的移植物抗肿瘤效应，且不存在移植物里有神经母细胞瘤细胞污染的可能，因为神经母细胞瘤很容易转移到骨髓。但国外是把自体移植作为神经母细胞瘤标准的巩固方案，国外的评估以总体生存率为标准，他们发现自体移植虽然对疾病的控制不理想，可能造成比较高的复发率，但总体生存率和异基因移植是一样的。这是因为异基因移植虽然对神经母细胞瘤控制得很好，但是有很多并发症，如可能导致严重感染，可能导致严重的GVHD（移植物抗宿主病），最后造成患儿死亡，导致患儿整体的生存率下降。所以国外指南基于这个结论，异体移植和自体移植相比，总体生存率上没有区别，就会选取自体移植，因为并发症会少一点。
关于免疫治疗的药物，CH14.18是单抗类药物，国外目前在做一些临床试验，引进国内还是遥遥无期。DFMO目前主要是和维甲酸来一起促进神母细胞的分化和凋亡，目前这类药物还没进入临床试验阶段。从原理来看条条大路通罗马，但是到临床阶段还有很长的路要走。
CAR-T目前只有北京上海通过第三方公司在开展，仅仅是针对GD2一类的治疗，目前案例不多，有些效果不错，也有效果不好的，还需要判定。但从对淋巴瘤等实体瘤的治疗效果来看，CAR-T大多数效果是不好的，主要原因是因为这类细胞穿透到实体肿瘤细胞比较困难，所以相对于白血病之类的疾病来说效果差。
问题5：神经母细胞瘤，请问肿瘤跨中线浸润，其中的“中线”请讲解一下，因为原发灶没转移还定的三期？结疗后的应注意哪些问题，比如饮食等等？医院是否可以做相应的复查，以及复查哪些项目？
答：根据国际神经母细胞瘤组织的最新指南，对神经母细胞瘤的分期及危险度有一个新定义。中轴线是其中一个危险度分级的标准。我们说的中线就是从鼻尖连线到胸部的两乳头中间、从两乳头中间连线到腹部脐的中间、从腹部脐的中间连线到耻骨联合关节中间。神经母细胞瘤三期的话，经过正规的放化疗，五年生存率可以达到80%，是相当不错的。结束治疗后饮食方面不需要忌口，清淡饮食，健康卫生即可。神母的复查主要内容是血液的肿瘤标记物（神经烯醇化酶、尿香草扁桃酸等）及影像学（如CT、MR或PET-CT等），医院有相应的检测条件可以就地复查。想问下，您的三期的神经母细胞瘤是有复发吗？一般来说，三期的神经母细胞瘤的复发的机会比较少。
问题6：节细胞神经母细胞瘤的复发率如何？复查多久才算临床治愈？有5年说法，有18-20岁的说法。
答：这个问题回答起来有点复杂，理论上这个节细胞母细胞瘤它的预后要比神经母细胞瘤要好，但是实际临床上发现并不是这样，有些节细胞母细胞瘤它的整个临床预后甚至比一个纯粹的神经母细胞瘤还要更差一些，这个主要是涉及到具体的病理类型，以及这个肿瘤体里它的神经母细胞瘤的节细胞成分，节细胞神经瘤的成分以神经母细胞瘤的几种细胞成分的比例分布。我们所说的复发率一般是谈3-5年，您说的这个18-20岁是不对的，是因为节细胞母细胞瘤是非常复杂的肿瘤，国外文献报道有说在20多年后重新复发的神经母细胞瘤，也可能出现分化回去的，它不是向神经节细胞分化，所以我们看节神经母细胞瘤的预后要看很多东西，第一要看原发病灶要尽量完整的切除，第二个要看术后如果病人发现之前的肿瘤标记物的升高，术后还要密切监测，第三要根据病理标本里神经母细胞瘤细胞的情况决定使用哪种危险度哪种类型分类的化疗。
文章来自《向日葵在线讲座（10）文字总结
儿童实体肿瘤的确诊和治疗——问答专场》
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