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绝望中寻希望！
一文助您读懂神经母细胞瘤标准治疗路径
”
-讲者介绍
BrianH.Kushner,MD
医学博士，教授，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心神经母细胞瘤治疗中心主任，世界知名的神经母细胞瘤治疗专家。Kushner教授毕业于约翰霍普金斯医学院，随后医院、哥伦比亚大学医学中心以及纪念斯隆凯特琳癌症中心完成了儿科肿瘤医师专业培训，在神经母细胞瘤方向具有超过20年的临床治疗经验及科研经验。
Kushner教授所属的纪念斯隆凯特琳癌症中心（以下简称斯隆）神经母细胞瘤治疗团队是世界公认在最顶尖、也是接治神母患者数量最大的团队之一。斯隆于癌症治疗领域综合排名一直高居全美前三位，而举世瞩目的神经母细胞瘤免疫疗法——GD2单克隆抗体3F8医院。
年7月11日
杜松医疗诚挚邀请BrianKushner教授
为广大中国神经母细胞瘤患儿家长奉献了一场精彩的神经母细胞瘤治疗专题公益讲座
以下内容均根据讲座录像内容整理
*编译：Blue
希望与启示：
神经母细胞瘤的创新型疗法研究
非常高兴今天能借助杜松医疗的平台，与广大的中国神经母细胞瘤患者及家长分享最前沿的治疗方法与临床研究，希望借此机会能帮助大家更了解自己的疾病，从而重拾对治疗的希望。
在进入所有内容之前，我希望强调，在斯隆的神经母细胞瘤治疗中心，我们的主要宗旨有两个：
第一、我们致力于治愈所有患者，包括一些被认为是复发或是难治性的患者；
第二、希望通过我们的经验和办法，尽量减少副作用和并发症的发生。
一、斯隆神经母细胞瘤中心的相关背景概述
斯隆成立专门治疗神经母细胞瘤的中心，距今已经有几十年的历史了，我们广泛接收来自世界各地的神经母细胞瘤患者。医院中的专门治疗神经母细胞瘤的中心，我们能够经常性地、快速地对正在进行中的临床研究结果进行回顾及分析，从而使更多的患者更快受益。
应对神经母细胞瘤，我们中心可采取的治疗办法很多，其中比较有特色的当属免疫治疗。免疫治疗是指我们通过一些药物激活患者的免疫系统，帮助对抗癌细胞。目前，每天都有很多患者从世界各地慕名前来接受斯隆所特有的免疫治疗。
二、神经母细胞瘤疾病的概述
神经母细胞瘤是最常见的儿童颅外实体瘤类型，起源于交感神经系统胚胎神经母细胞。
90%的患儿发病年龄为6岁以下。
（译者注：目前关于神经母细胞瘤真正的病因尚不清楚，但已有一些遗传易感因素被发现与神经母细胞瘤的发病相关。家族遗传型神经母细胞瘤被证明与间变淋巴瘤激酶（anaplasticlymphomakinase，ALK）的体细胞突变所导致。此外，N-myc基因扩增突变在神经母细胞瘤中也很常见。）
除去一些常规的检查手段，MIBG扫描是一种专门针对神经母细胞瘤的特异性非常强的检查——MIBG扫描可帮助检测到患者骨内以及其他一些非常微小的病灶定位及具体情况。
多数神经母细胞瘤的发现，均是患儿出现腹部或骨部的疼痛症状；也有少数患者出现急性瘫痪症状，这是因为肿瘤组织压迫至脊髓部位，导致患者无法正常控制躯体。脊髓压迫型神经母细胞瘤是较为棘手的情况，但可通过手术及时进行肿瘤组织的移除，避免再次对脊髓造成压迫，恢复患儿部分功能。
神经母细胞瘤也存在其他非常罕见的一些症状，例如出现神经系统问题、共济失调、水样性腹泻等等。
三、神经母细胞瘤的分期与预后相关因素
对于神经母细胞瘤患者，癌症的分期和高危低危分级是我们最常讨论的话题。
神经母细胞瘤存在一些与预后直接相关的风险预测因素。其中需要强调一种基因的异常突变，即MYCN扩增。此基因突变为提示高危神经母细胞瘤的一项重要指标。
许多神经母细胞瘤患者都存在类似的困惑：我的肿瘤蔓延程度非常高，为什么医生却在手术后没有推荐进一步的治疗？而其他的患者，看似情况较轻，却要接受密集、高强度的放化疗？
事实上，要准确地分辨哪类患者需要哪种治疗，需要综合考虑上述的所有相关风险因素，只有经验足够丰富的医生，才能做出最佳的判断。
在斯隆我们根据长期经验总结得出：对于每一例神经母细胞瘤患者，我们并不应该急于立刻开始治疗，而是先对患儿进行全面评估、个性化分析。任何一种治疗都有可能引起并导致严重并且长期的副作用，因此对神经母细胞患者的治疗选择，需要谨慎再谨慎。
四、斯隆的特色神母治疗方案：
针对中低危患者
对于非4期且未见MYCN扩增的低危神经母细胞瘤患者，我们在斯隆最常采取的治疗方式是：不治疗。即在手术达到完全切除之后不追加放化疗，而是进行密切监测——甚至，对于情况特殊的患者，我们不必追求完全切除，以避免伤及正常组织。
例如以下病例，一位年仅2岁的3期患者，肿瘤组织较大，位于胸腔，其原先的治疗团队将其归为高危级别，建议在术后进行高强度的放化疗；患者来到斯隆后，我们的外科医生为其进行了手术治疗，此后未再进行任何额外治疗，患儿最终达到治愈。
这便是依据每位患者的具体情况进行个体化分析的最好示例。我们不希望让小朋友承受本不必要的治疗。
另外对于先天性的局灶性神母患者，通常出生后无需进行进一步的活检和手术，肿瘤就会自发性地消失。例如以下这个病例。
绝大多数人都会对肿瘤出现全身性扩散的病况抱有谨慎态度，认为这类患者属于典型的高危类别，需要接受较为激进的治疗。但实际上，即便对于肿瘤全身扩散的神母患者，还存在特殊的4S分期，这类患者往往是不需要接受过多治疗的。但要扩展4S期的定义，将此类患者与典型的4期高危患者区分开来，需要非常丰富的经验总结。
以下就是一个典型的出现了肝脏和皮肤病灶的4S期患者，综合考量后我们决定仅进行观察，最后患者也达到了治愈。
综合来说，目前在斯隆，对于1-3期及4S期且不存在MYCN扩增的患者而言，通过手术和低强度的放化疗甚至不追加治疗，我们可以达到超过90%的治愈率。
而即便是对于存在MYCN扩增或者诊断4期的高危患者，通过多模块治疗的配合，我们的治愈率也能达到60%以上。
五、斯隆的特色神母治疗方案：
针对高危患者（划重点！！）
在斯隆，4期18月龄以上，或者携带MYCN基因扩增的神经母细胞瘤患者，通常被我们视为真正的高危患者。作为第一线治疗，我们会采取手术及高剂量的化疗；达到缓解后，往往还会采用一个和多个的附加治疗模块进行跟进，比如自体干细胞移植（在斯隆已经不再使用）、局部放疗、免疫治疗等，以期消灭患者身上残留的肿瘤细胞。
以下是针对高危患者，斯隆总结出的特色标准治疗路径：
1.化疗。我们发现，5个周期的高剂量化疗即可达到缓解的效果；我们还会采取一系列方法来降低化疗的*性，例如减少使用顺铂；
2.放疗。低剂量、超分割、使用质子束的放疗方式，可以达到很好的临床效果，同时减少对正常组织造成伤害。
3.免疫治疗。斯隆特色的GD-2单抗3F8与GM-CSF联用，避免白细胞介素*性。
4.肿瘤疫苗。在完全缓解后，我们还为患者准备了免疫疫苗，帮助患者形成对肿瘤的长期抵抗力。
神经母细胞瘤是对化疗药物剂量非常敏感的一类肿瘤，因而对患者进行化疗时，我们希望在开始阶段就进行高剂量、密集的给药，不给残存的肿瘤细胞喘息之机，避免出现抗药性，以达到最佳的治疗效果。
通过很多的成功经验我们发现，如果剂量、频率得当，5个周期的化疗就能够帮助患者达到完全缓解，而不需要使用更多的周期、甚至干细胞移植。以下便是2个成功的完全缓解高危病例。
通过化疗达到完全缓解后，我们还会采取一些附加的治疗措施，以达到巩固疗效的目的。具体方法包括：
1.低剂量化疗配合干细胞移植，但这种方法在斯隆已经不被使用了；
2.局部放疗。针对高危患者，在术后针对肿瘤原位及其他高危部位进行局部放疗已经成为了标准的治疗方式。需要注意的是，年龄较小患者对放疗的副作用非常敏感，因而在保证治疗效果的前提下，可考虑减少放疗整体剂量、延长放疗周期。同时质子放疗的出现也可以帮助我们更精准的定位及作用肿瘤所在部位。
3.免疫治疗。这可能也是大家最关心的一点。目前我们使用的是由Nai-KongCheung教授团队自主研发的GD2单克隆抗体：人源性3F8。该药物的特点在于：可以门诊治疗无需住院、可用剂量更高、无长期副作用，且不仅对初次缓解的患者有效——达到第2次、第3次甚至以上的缓解患者，都可以接受该免疫治疗。
针对神经母细胞瘤的免疫疗法药物主要有两种：3F8和ch14.18。目前还没有大型临床试验结果横向比较这两种治疗方法，但通过小规模的数据分析，我们认为人源性的3F8在治疗剂量和*性上都具有显著优势。
人源性3F8免疫治疗每周只需给药3次，每次30分钟，无需住院，且无需配合白细胞介素IL-2使用，可有效降低药物*性。该药物正在世界范围内进行临床试验。
同时在斯隆，我们还可以提供自主研发的神经母细胞瘤疫苗。这种药物虽然仍处于临床试验阶段，但它能激活患者的免疫系统，让患者自行产生能够杀灭肿瘤细胞的抗体。通过研究，我们发现可显著提升治愈率，且没有明显的长期副作用。
六、前线治疗失败后的补救性措施
在尝试了以上所有标准前线治疗后，如果没能取得很好的效果、即患者出现复发或难治性疾病时，在斯隆，我们依然可以很自信地说：我们有信心治愈患者。
补救性的措施包括化疗、MIBG治疗、靶向治疗以及进一步的免疫治疗等等。我们想强调的是，即便对于这部分患者，我们依然应该满怀希望。
以下就是一例非常典型的患者，在高剂量的诱导化疗后出现了全身性的复发扩散。患者来到斯隆后，我们采取了3F8+GM-CSF的免疫治疗办法，最终治愈了他。所以如果您的孩子出现了神经母细胞瘤复发的状况，千万不要灰心。
在此不得不提的就是MIBG治疗。这是一种带有放射性的、非常精准的神经母细胞瘤治疗方法。简单来说就是我们利用特殊的办法，将带有放射性的药物精准地送达肿瘤所在部位，达到利用放射线杀灭癌细胞的目的。以下就是一例典型的4期复发神母患者，在接受MIBG治疗后，又获得了全身性缓解。
同时我们团队还正在研发一种名为8H9的放射免疫治疗药物，目前处于临床试验阶段。它对出现中枢神经系统（大脑）复发、转移的神经母细胞瘤患者尤其有效。
当然还有口服的靶向药物，如果您的孩子检测出了一些特定的、可靶向的基因突变，靶向治疗可以带来显著的效果。
七、小结
针对神经母细胞瘤，在任何时间我们都应该怀抱希望。
要知道，可能就在二三十年前，神经母细胞瘤患者的治愈率，是0%。在我刚刚成为一名肿瘤医生的时候，我们会为拯救哪怕一位神经母细胞瘤患者的生命而欢欣鼓舞；而现在，我们会为每一例我们没有成功挽救的患者陷入深深的自责和自省。可见现代医学，尤其是神经母细胞瘤的治疗，在短短数十年间完成了多大的飞跃。
现在面对神母，我们有精准的监测手段，有效果极佳的免疫疗法，同时更懂得如何控制治疗的*性。这些都是令人欣喜的进展。所以我才说，我们是应该怀抱希望的。
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