来源：中华神经外科杂志,,36(01):84-87.
嗅神经母细胞瘤(olfactoryneuroblastoma,ONB)是一种罕见的鼻颅底恶性肿瘤，自年Berger等首次报道以来，已有余例的文献报道[1]。该病常发生于鼻穹窿上部，肿瘤细胞起源于嗅神经上皮或嗅基板神经外皮质。由于ONB起源不确定，已有多种命名法用来描述该病，包括感觉神经母细胞瘤、感觉神经细胞瘤及神经内分泌癌。ONB起病隐匿，生物学行为多样，即可表现出惰性肿瘤缓慢生长的特性，也可表现出高侵袭性肿瘤所具有的局部和远隔部位转移的潜能。因此，目前对于ONB的诊断和治疗存在争议。由于ONB罕见，目前尚无前瞻性研究来评估最佳治疗方法[2]。本文对ONB的临床和病理特点以及最新的诊治相关研究进展进行综述。
一、疾病特点
1．临床特点：
ONB的发病率占鼻腔、鼻窦恶性肿瘤的3%～6%，占上呼吸道和上消化道肿瘤的0.3%[1,3,4]。该病无性别差异，发病年龄最多见于51～53岁，20岁以下者少见[2,5]。ONB最常见的症状是鼻塞，其次是复发性鼻出血，还可表现为头痛、面部疼痛、鼻窦炎以及嗅觉丧失，通常单侧症状比双侧症状更常见[2,5,6,7,8,9,10]。严重的ONB可表现为鼻窦和副鼻窦的局部扩张，从而引起溢泪、复视、眼球突出和视力下降等症状[8,9,10]。若肿瘤向上突破筛板侵袭前颅窝底，可导致额叶压迫症状或癫痫发作[2,11]。极少数患者可表现为副癌综合征，如库欣综合征、低钠血症或抗利尿激素分泌异常综合征[12,13,14]。
2．病理学特点：
ONB具有原始神经母细胞瘤的特征性小叶结构。肿瘤细胞小而圆，呈蓝色，略大于成熟淋巴细胞，核质比高，细胞核小而均匀，核仁稀少[15]。核多形性和核有丝分裂比率通常较低。然而，高级别肿瘤可能表现出明显的核多形性、有丝分裂活性和坏死增加，约30%的患者可见典型的HomerWright假菊形团[16]。电镜下可观察到呈平行或交叉排列的肿瘤细胞细长突起、肿瘤细胞胞质或肿瘤细胞突起内的神经内分泌颗粒。ONB特有的免疫组织化学染色标志物有神经元特异性烯醇化酶、突触素及嗜铬素A，呈不同强度的阳性表达；细胞角蛋白、波形蛋白及上皮膜抗原CD56也可以呈不同强度的阳性表达。S-蛋白在神经丝束处%表达，但在分化差的ONB中表达呈阴性。有报道指出，ONB中Ki-67指数为10%～50%，该指数增高与恶性程度增高有关[15,17]。
3．分子生物学特点：
Holland等[6]分析了1例ONB患者遗传组学特征，发现其存在大量的染色体畸变，主要涉及的染色体为2q、6q、21q及22q。另外，有学者应用比较基因组杂交技术对22例ONB患者进行了研究，结果显示，在ONB患者染色体畸变中，1p、3p/q、9p及10p/q缺失，而17q、17p13、20p及22q扩增。同时，此研究发现，11号染色体的特异性缺失及1p染色体的扩增与肿瘤转移及预后差相关[18]。最近，Peng等[19]对ONB的研究结果显示，p-Akt、p-Erk、p-Stat3的表达明显上调，并提出他们可能是诊断ONB的潜在生物学标志物。Czapiewski等[20]在最近的研究中发现，ONB中生长抑素受体2a呈高表达，该发现有助于ONB的鉴别诊断。
4．影像学特征：
影像学检查对ONB的诊断和分期具有重要意义。通常需要结合CT和MRI对肿瘤进行综合评估[2,21]。ONB在头颅增强CT上表现为鼻穹窿部均质性软组织密度，增强程度中等，均匀强化，可见散在、斑点状钙化。CT可清楚显示肿瘤周围组织改变，冠状位CT可清楚评估前颅窝底和眶内壁骨质的破坏程度[22,23]。头颅MRI是评估肿瘤侵袭和分期的影像学"金标准"。MRI在判断肿瘤软组织受累程度方面优于CT，对颅内、眶内、颅底受累及周围神经侵犯情况可较好地评估。另外，MRI能清楚显示肿瘤对硬脑膜和脑实质的侵袭情况。ONB在T1加权像上表现为低信号，在T2加权像上表现为等信号或高信号。除出血或坏死区域外，表现为均匀强化。MRI脂肪抑制序列有助于区分肿瘤、眼眶脂肪和肌肉[23]。ONB典型的发病部位在鼻腔上1/3和前组筛窦内，基底部位于筛板，临床上难以与筛板脑膜瘤鉴别。因此，需要慎重地评估以免造成误诊[24,25]。颈淋巴结转移在初次发病时的发生率约为5%[13,15]，但颈淋巴结延迟复发转移较为常见，发生率高达30%[26]。因此，颈部MRI在术前评估和随访中极为重要。正电子发射计算机断层显像(PET)可能对晚期疾病患者的全身整体状况评估和治疗后随访更有价值[23]。
5．分期和分级：
ONB有多种分期方法，目前国际上尚无统一标准。年，Kadish等[27]通过对17例ONB患者的观察，首次提出了ONB的分期方法。由于该分期简单、易行，目前仍是ONB最常用的评估系统。然而，有学者提出Kadish分期精准度欠佳，缺乏对肿瘤局部侵袭和颈淋巴结转移情况的评估。年，Morita等[28]提出了一种改良的Kadish分期方法，将出现颈淋巴结或远处转移的患者归为KadishD期。另一种被广为认可的分期方法是由Dulguerov和Calcaterra[29]提出的TNM分期方法，该方法更详细地评估了局部侵袭情况，并结合了颈淋巴结和远处转移的情况。年，Hyams等[30]提出了目前惟一的ONB病理分级系统。该分级系统根据细胞有丝分裂活性、核多形性、坏死、结构紊乱、纤维基质稀疏、"菊形团"形成等特征，将ONB按照分化程度从高(Ⅰ级)到低(Ⅳ级)分为4级。这一分级反映了ONB的生物学特性与肿瘤侵袭性的关系[23]。然而，有学者提出该系统评价方式主观，难以在各等级之间进行明确划分[4]
二、ONB的治疗
ONB因其发病部位的特殊性，尚缺乏统一的治疗策略。目前，主要根据肿瘤的病理学分级和临床分期来选择治疗方案，大部分采用手术联合放疗或化疗的综合治疗方案。近年来，由于外科手术方法的进步和三维适形调强放射治疗的应用，ONB的治疗策略也在不断更新。
1．手术：
传统的ONB手术入路为前颅面切开术，包括双额开颅联合经面鼻侧切开术。该方法的优点是可以充分地显露肿瘤，为颅底重建提供良好的条件；缺点是创伤较大、恢复时间长、术后遗留面部畸形[31]。近20年，有大量的采用经鼻神经内镜切除术治疗ONB患者的报道。最开始神经内镜只用于切除临床早期的肿瘤(KadishA期和KadishB期)。随着神经内镜设备和颅底重建技术的发展，应用经鼻神经内镜切除术治疗临床晚期(KadishC期)ONB患者已成为可能[32]。经鼻神经内镜将鼻腔天然通道作为手术入路，借助监视系统的放大作用，能够在狭小的空间内精细地切除病变并完成严密的颅底重建。然而，广泛侵袭脑实质的晚期ONB是神经内镜治疗的相对禁忌证，传统的双额入路仍然是该类型ONB的首选入路[31,32]。
2．颅底重建：
严密的颅底重建是KadishC期ONB患者手术治疗效果良好的前提。颅底重建的目的在于防止脑脊液鼻漏和颅内感染等术后并发症。较大的颅底缺损采用带血运的帽状腱膜－骨膜翻转修补，能够达到良好的水密性。如肿瘤侵袭副鼻窦造成骨质破坏，还需要采用较大的阔筋膜贴附于破损处，并用大块脂肪充分填塞、压迫以消灭死腔。对于颅内侵袭范围小的KadishC期ONB，可选择经鼻内镜切除术[32]。利用多种材料多层修补残腔并应用带蒂鼻中隔黏膜修复颅底缺损，能够提高颅底重建的成功率[33,34]。当ONB侵犯鼻中隔黏膜时，可以使用其他带血管蒂皮瓣。Gallia等[31]报道了成功应用异体骨移植和自体骨移植的内镜颅底重建的病例。
3．放疗：
ONB原位复发率较高。因此，手术联合术后放疗的方法被广泛认可。有研究表明，术后放疗可使病灶局部控制情况更佳[35]。Yuan等[36]在最近的一项研究中指出，手术联合术后放疗的ONB患者比接受其他形式治疗的患者5年总体生存率(分别为67.5%、33.3%，P＝0.)和无进展生存率(分别为60.0%、18.7%，P＝0.)高。然而，对于手术全切除肿瘤的KadishA期患者，术后放疗的作用仍存在争议。有研究提出，对早期ONB患者单纯手术全切除病灶也能获得良好的预后[37]。此外，术前放疗能够抑制肿瘤细胞增殖、清除亚临床病灶、缩小肿瘤体积以提高手术全切除率。ONB术前放疗剂量大约为50Gy，单次剂量为1.8～2.0Gy。Polin等[38]对34例ONB患者行术前辅助放疗(50Gy)，结果显示，术前放疗使2/3的患者肿瘤体积缩小，且术前放疗与预后好相关。鉴于肿瘤与神经结构关系密切及其解剖位置复杂，放疗的潜在并发症一直受到