作者：王雪王德*何侠来源：医师报
嗅神经母细胞瘤（ONB）又称感觉神经母细胞瘤，是一种来源于鼻腔、鼻窦嗅上皮的神经外胚层恶性肿瘤。由于起病隐匿、肿瘤局部侵袭性强、易侵犯颅内且常发生淋巴道转移，ONB患者总体生存率仍不令人满意。本文就该病的病理及影像学特征、治疗方式及预后等方面的研究进展作简要综述。
诊断
ONB临床罕见，发病率低，约占鼻腔、鼻窦肿瘤的3%。ONB发病无性别差异，各年龄段均可发病，多数文献报道其有10～0岁和50～60岁两个发病高峰；也有报道其发病年龄高峰为40～70岁，发病年龄无双峰倾向。
病理学特征嗅神经母细胞瘤临床表现不典型，诊断主要依靠组织学形态。
一般分化较好的肿瘤在光镜下可见由形态较一致的小细胞环状排列形成Flexner及H-W菊形团，肿瘤细胞之间存在嗜酸性纤维样背景（具有诊断意义）。分化差的肿瘤常与鼻腔其他未分化小细胞肿瘤混淆（如鼻腔鼻窦未分化癌、淋巴瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、黏膜恶性黑色素瘤、髓外浆细胞瘤和神经内分泌癌等），可进一步通过免疫组织化学或透射电镜观察鉴别。
影像学检查影像学检查对ONB的诊断与分期具有重要意义。
CT检查主要表现为鼻腔顶部和筛窦软组织肿块影，破坏和侵及周围结构，增强后可有强化。冠状位及轴位CT可较好显示病灶及周围结构受累
情况，尤其在显示病灶及骨质破坏方面优于MRI。增强CT还能清晰显示淋巴结转移。
MRI检查能早期发现细微深部病变，且不受骨伪影影响，能清晰反映出肿瘤对鼻腔、副鼻窦、眼眶、颅底及颅内各结构的侵犯程度，表现为在T1WI主要是与肌肉呈等信号，稍低于灰质信号。在TWI以稍高信号为主，由于肿瘤有小片状坏死、钙化，甚至成骨，使其信号不均，可夹杂斑片状更高信号或点状、条状低信号。TWI脂肪抑制序列可很好区分肿瘤原发灶、转移淋巴结。增强扫描亦可发现有无脑膜浸润。
PET/CT通过功能成像与解剖成像融合，大大提高微小病变的检出率，已广泛应用于临床肿瘤领域，对指导肿瘤分期和监测肿瘤复发和转移等方面具有重要作用。但是，PET/CT在应用中仍存在一些亟待解决的问题，如检查费用昂贵、呼吸/造影剂所致伪影等。
生物标志物近年来相关研究报道发现，嗅神经母细胞瘤高表达嗅觉特异性G蛋白α（Gαolf）、腺苷酸环化酶Ⅲ（ACⅢ）、CNGCA，并对ONB的诊断具有特异性。
临床分期
Kadish等根据肿瘤浸润的范围，将ONB分为：A期，肿瘤局限于鼻腔；B期，肿瘤侵及鼻窦；C期，肿瘤超出鼻腔和鼻窦范围，包括侵袭眼眶、颅内，颈部淋巴结转移和远处转移。Foote等提出的改良方案增加了D期，即出现淋巴结转移或远处转移者。该分期进一步完善了Kadish分期，对临床治疗及判断预后更有意义。
也有学者建议采用更为具体的TNM分期，其中Dulguerov等提出的改良TNM分期对于选择治疗方式及判断预后更具指导意义。T1期：肿瘤累及鼻腔和（或）鼻窦（不包括蝶窦），但筛窦最上筛小房未受侵；T期：肿瘤累及鼻腔和（或）鼻窦（包括蝶窦），有筛板侵及或破坏；T3期：肿瘤侵入眶内或突入前颅窝，未累及硬脑膜；T4期：肿瘤侵入脑内。N0期：无颈淋巴结转移；N1期：任何形式的颈淋巴结转移。M0期：无远处转移；M1期：远处转移。
治疗方式
由于ONB发病率低，缺乏随机对照研究，标准治疗方案至今未达成共识。绝大多数学者认为，手术联合术后放疗的综合治疗为ONB的理想治疗方案。
早期首选手术治疗各研究机构应用的治疗方案不尽相同，但一致认为早期ONB首选手术治疗，且可获得较高的长期生存率。
Devaiah等汇总例ONB资料发现，接受手术治疗者比未行手术者的总体预后好。年，Doyle等开始应用颅面联合入路的手术方式治疗ONB，该手术可将鼻腔、筛窦、眼眶和上颌窦等处的肿瘤连同前颅底骨和颅内肿瘤一并切除，将5年生存率从应用该手术前的37.5%提升至8%。Har-El认为，因ONB具有沿颅底孔、管、裂、缝及神经向颅内侵犯和随血液、淋巴转移至颅内的特性，鼻内和颅底的安全界线很难确定，故对于这一区域的恶性肿瘤应采用鼻侧切开径路以充分暴露病变。为减少术后肿瘤残留，切除肿瘤后可常规应用鼻内镜检查隐匿部位并清除残留肿瘤。
近年来，随着微创手术的开展及其较传统开放性手术具有创伤小、避免面部遗留瘢痕、保证患者良好生活质量的优势，鼻内镜下治疗ONB的报道逐渐增多。Suriano等报道，内镜下手术联合放疗在A、B期ONB患者中取得了令人满意的疗效。
放疗嗅神经母细胞瘤具有较高的放射敏感性，单纯放疗可使早期患者的5年局部控制率达到%。但也有学者认为单纯放疗疗效欠佳，5年生存率相较于单纯手术组或综合治疗组低，仅为35%～37%。值得注意的是，接受单纯放疗者还包括一部分晚期无法手术的患者，可能影响统计分析的结果。
术前放疗能减少肿瘤负荷，降低术中肿瘤种植风险，提高手术切除率。Polin等分析了34例ONB患者资料发现，采用术前放疗者5年生存率达81.0%。但也有学者指出，病灶缩小后会使手术切缘难以确定，难以获得足够的安全边界。
鼻腔、鼻窦肿瘤具有复杂的解剖结构，判断术后切缘是否干净具有一定难度，术后放疗可减少肿瘤局部复发和提高局部控制率。目前对于放射治疗的靶区范围、照射剂量、分割方式、颈淋巴结预防性照射与否等尚无统一定论。通常照射野范围主要包括整个鼻腔、筛窦、上颌窦、蝶窦以及额窦，有淋巴结转移者还应包括相应的颈部淋巴结引流区，术后放射剂量一般为50～70Gy，总剂量≥60Gy的大野照射可取得较好的肿瘤局部控制率。传统二维照射由于原发病灶邻近重要结构如眼球、视神经及视交叉、脑干等的限制，放疗医生常面临肿瘤局部欠量或出现严重并发症（如视力下降甚至失明、放射性脑坏死、放射性骨损伤等）的两难局面。随着调强放射治疗（IMRT）、三维适形放射治疗（3DCRT）、立体定向放射治疗（SRT）等精确放疗技术的广泛应用，既保证了靶区的精确性、提高靶区剂量，又能减少周围重要器官的损伤。
化疗近十多年来，局部晚期患者采用新辅助化疗的报道逐渐增多。术前同步放化疗可减少肿瘤负荷，提高肿瘤完全切除率。有研究发现，bcl-阳性表达者的化疗敏感性较阴性表达者高。标准的化疗方案仍处于探索阶段，以铂类为基础的化疗相较于其他不含铂类的化疗方案可延长肿瘤的复发时间，提高患者生存期。
防治复发
ONB具有潜在黏膜下侵袭性生长的特性，常发生淋巴道转移。不管是采取单一治疗还是多学科联合的综合治疗，局部和区域复发仍较常见。有报道中位复发时间为11个月，也有随访超过1年出现复发的病例。由于手术入路的演变及术后放疗的推广，ONB的局部控制率可提高至75%～86%。
ONB最常见的转移部位为颈部淋巴结，大宗文献统计发生率为17%～33%。最近Gore等的一篇荟萃分析汇总18例出现颈部淋巴结转移的ONB患者的资料发现，61.7%病例为延迟性颈部转移，挽救性治疗的成功率仅为31.%。部分文献指出Ⅱ区、Ⅰ区、Ⅲ区及咽后淋巴结区域为ONB淋巴结转移的好发部位，对无颈淋巴结转移的晚期ONB给予双侧上半颈预防性照射是必要的，颈部预防放射剂量通常选择46～50Gy。
此外，ONB也可通过血液播散继发远处转移，累计远处转移率为10%~40%。常见转移部位为肺、骨、脑等，乳腺、大动脉、脾脏、前列腺等部位的转移也有报道，出现脑或骨髓转移者预后最差。
预后及随访
各研究机构报道的ONB病例数有限，预后因素的研究存在一定局限性。颈部淋巴结转移被认为是一个显著的不良预后因素。
Dulguerov等在研究中发现，出现颈部淋巴结转移者5年生存率为9%，未出现颈部淋巴结转移者5年生存率为64%。Hyams病理分级和预后明显相关，Kane等回顾分析例嗅神经母细胞瘤发现，高级别肿瘤（3、4级）患者总生存率显著低于低级别者（1、级），两者5年生存率分别为49%和89%。Diasz等发现，Kadish分期与患者年生存率及5年生存率均显著相关，另一项研究也得到相似结论。
值得注意的是，ONB复发患者接受积极挽救治疗仍有希望长期生存，挽救性治疗的成功率为30%~50%。因此，定期随访（包括体格检查及CT、MRI等影像学检查）并对首次治疗后复发患者给予积极治疗对改善长期预后尤为重要。
结语
近年来，嗅神经母细胞瘤在诊断、治疗、预后等方面的研究取得了一定进展，但仍存在诸如缺乏特异性诊断指标及较高肿瘤治疗失败率等亟待突破的瓶颈，而且其组织起源及分子遗传学有待深入研究。目前手术联合放疗的综合治疗模式为最佳治疗方案，化疗的有效性仍存在争议。