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病例提供者：沈玉医院
整理：医院
审校：陈医院
病史摘要：
患儿，女，15个月。以眼皮肤白化病伴斜视、远视、散光和偶发性眼球震颤收入院。无家族遗传病史。姐姐6岁，体健，无出血及免疫缺陷家族病史。
相关实验室检查：
血常规：
外周血涂片：
分子遗传学报告：LYST基因突变阳性。
病例聚焦：
一、诊断：Chédiak-Higashi综合征
二、定义与历史：
Chédiak-Higashi综合征(Chédiak-Higashisyndrome，CHS)，又称为先天性白细胞颗粒异常综合征、遗传性白细胞颗粒异常综合征、先天性过氧化物酶颗粒症、先天性白细胞异常白化综合征等，是一例罕见的常染色体隐性遗传病，最初被认为属于中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞含有巨大胞质颗粒性疾病[1]。尽管CHS是由MoisesChédiak和OtotakaHigashi命名，但最早是年由一名古巴儿科医生BeguezCesar描述的[2]。年Chédiak报道了CHS的血液学特征[3]，年Higashi描述了患者中性粒细胞中存在含过氧化物酶的巨大颗粒[4]。目前该病被认为是一种以胞质颗粒融合增加为特征的泛化性细胞功能失调性疾病[5]。病理性的黑色素体聚集可致毛发、皮肤和眼底处的色素稀释，同时还会出现视神经和听觉神经的交叉功能减退[6]。该综合征患者从婴儿期开始就出现易感染倾向，最常见于皮肤和呼吸系统,其他特征还包括中性粒细胞减少症[6]、血小板病[7]、自然杀伤细胞异常[1,6]和周围神经病变[8]。
三、流行病学：
到年，全球共有不到例报道，主要集中在美国、日本、北欧和拉丁美洲，非洲裔患者也有报道。
四、发病机制：
CHS是中性粒细胞趋化、脱颗粒以及杀菌活性的缺陷[1],中性粒细胞中的巨大颗粒干扰了其穿越内皮细胞间狭窄通道的能力。多种组织中由于颗粒形态发生的基本缺陷导致形成异常大颗粒引起的肝、脾中的施万细胞、粒细胞以及巨噬细胞，以及胰腺、胃粘膜、肾脏、肾上腺和垂体中的特殊细胞里都可见到巨大颗粒[8]。巨大黑色素体形成并阻碍黑色素的均匀分布可导致毛发、皮肤、虹膜和眼底部位的色素稀释。
五、临床表现：
典型CHS患者有着特征性的白皮肤和银发，常常主诉光过敏和畏光。其它的眼部发现包括水平或旋转性眼球震颤。常常伴有黏膜、皮肤和呼吸道感染。对于革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌以及真菌均易感，最常见的病原体是金*色葡萄球菌[9]。患者NK细胞功能减弱可能也是易感原因。CHS的神经系统症状和体征是多种多样的，包括周围和脑神经病变、自主神经功能失调、乏力和感觉缺陷。此外，共济失调也是常见症状之一。CHS加速期的特点是肝、脾、骨髓以及中枢神经系统中的淋巴细胞增殖。加速期可发生在任何年龄阶段，目前被认为是一种先天性的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），患者通常表现为肝脾大、非细菌性败血症性高热、全血细胞减少加重、开始出现出血并更容易感染[10]。
六、分子遗传学特点：
CHS的突变基因位于染色体1q上的CHSI（又名LYST),其长度显示它编码一个超过kDa的蛋白质[11]。研究表明，CHS细胞中发现的巨大颗粒可能是溶酶体的生物合成阶段膜融合异常造成的，这可以发生在溶酶体的生物合成阶段。因此有人假设CHSI蛋白与溶酶体上的黏附蛋白（v-SNAREs）相互作用。当后者发生突变时会使这一相互作用变得非常紊乱，最终产生无法控制的溶酶体融合[12]。
七、形态学特点：
中性粒细胞中有数个至数十个不等的圆形、卵圆形或规则的过氧化物酶阳性的颗粒，颗粒大小约1～3μm，呈深暗略带紫色，少数颗粒为深紫蓝色，周围有透明带，形似荚膜菌样，这种颗粒还可见于单核细胞、淋巴细胞、周围神经的细胞、中枢神经系统的神经原、肾小管细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞及黑色素细胞、胃肠道、毛发等组织和器官[13]。检索近年文献中性粒细胞异常巨大颗粒的染色特点，不同染色方法结果各不相同，有3位作者报道MGG(May-Grunwald-Giemsa)染色后的异常巨大颗粒着色较为一致，为嗜天青/粉红色颗粒。有6位作者以Wright染色法染中性粒细胞异常巨大颗粒的结果差异较大，有的描述为灰色至蓝色，有的为褐色，有的为紫色，也有的为粉红色。有1位作者以Romanowsky染色，染为深紫色巨大颗粒。从上述染色结果分析，中性粒细胞巨大颗粒可因染色剂成分和染色方法不同而异，同时也与主观判断有一定关系[14]。
八、诊断与鉴别诊断：
1、诊断：
目前唯一能够确诊CHS的实验室检查是颗粒细胞的形态学检查。特异的细胞形态学表现是中性粒细胞中的巨大过氧化物酶阳性颗粒。患者毛发发体的显微镜检查可发现大的带有斑点的色素块，而不像正常的毛发一样具有弥漫地分布于整个毛发发体的完全分离的色素[15]。根据虹膜色素浅淡、眼震、畏光、视力障碍等眼部症状及皮肤、头发色素减淡等特殊外貌和血液学特征可作出诊断。LYST基因突变检测是确诊CHS的有效手段。
2、鉴别诊断：
（1）部分急性白血病患儿白细胞胞浆内存在假Chediak-Higashi（Pseudo-Chediak-Higashi，PCH）颗粒，为嗜天青颗粒融合而成的形态各异的粉红色、紫红色巨大包涵体。但白血病患儿无皮肤及毛发色素异常，骨髓以原始和幼稚细胞增生为主，临床上容易鉴别。
（2）与白化病鉴别：CHS患儿毛发的黑色素颗粒变大，呈串珠状或块状异常凝集，白化病患儿的毛发则缺乏黑色素，镜下呈一片无色折光，且白化病患儿无血液学改变及免疫缺陷。
（3）本病的异常颗粒还应与微生物感染造成的Dohle小体鉴别，Dohle小体暂时存在于部分中性粒细胞中，一般数量较少，同时伴有中*颗粒和空泡变性，病情好转后消失。
（4）与格利塞利综合征（GS）相鉴别。GS表现为眼部和皮肤的局部白化病，多种细胞与体液免疫缺陷，各种神经系统表现及终末的加速期。GS患者的中性粒细胞中没有巨大颗粒，但在他们的毛发发体中有巨大的色素块[8]。
（5）与和赫曼斯基-普德拉克综合征（HPS）相鉴别：HPS可表现为眼和皮肤白化病，血小板功能异常引起的出血倾向以及多个器官腊样脂褐质沉积，但HPS患者的细胞缺少巨大颗粒，且不容易出现反复感染[8]。
九、治疗：
该病尚无特殊治疗方法，控制感染和出血甚为重要。化疗对“加速期”有一定作用，但仅为暂时性缓解。骨髓移植对控制感染、改善免疫功能和“加速期”症状方面均有明显效果，但不能改变色素减退，能否阻止神经系统退行性变尚不清楚。
十、预后：
预后不良，患者在婴幼儿期常死于严重感染，存活到5～10岁者往往死于淋巴瘤样疾病，至青年期者仅伴有神经系统的疾患，亦可死于胃肠道出血，本病发病后平均生存期约6年。
参考文献：
[1]BoxerLA,SmolenJE.Neutrophilgranuleconstituentsandtheirreleaseinhealthanddisease.Hematology/OncologyClinicsofNorthAmerica，，2(1):-.
[2]Beguez-CesarA.Neutropeniacronicamalignafamiliarcongranulacionesatipicasdelosleucocitos.BoletindelaSociedadCubanaPediatr，,15:-.
[3]CHEDIAKMM.Newleukocyteanomalyofconstitutionalandfamilialcharacter.RevHematol.，7(3):-.
[4]HIGASHIO.Congenitalgigantismofperoxidasegranules;thefirstcaseeverreportedofqualitativeabnormityofperoxidase.TohokuJournalofExperimentalMedicine，,59(3):-.
[5]WardDM,ShiflettSL,KaplanJ.Chediak-Higashisyndrome:aclinicalandmolecularviewofararelysosomalstoragedisorder.CurrentMolecularMedicine,,2(5):-.
[6]CreelD,BoxerLA,FauciAS.VisualandauditoryanomaliesinChediak-Higashisyndrome.ElectroencephalogrClinNeurophysiol,,55(3):-.
[7]BoxerGJ,HolmsenH,RobkinL,etal.AbnormalplateletfunctioninChediak-Higashisyndrome.,35(4):-.
[8]IntroneW,BoissyRE,GahlWA.Clinical,molecular,andcellbiologicalaspectsofChediak-Higashisyndrome.MolGenetMetab.,68(2):-.
[9]Lekstrom-HimesJA1,GallinJI.Immunodeficiencydiseasescausedbydefectsinphagocytes.NEnglJMed.,(23):-14.
[10]FilipovichAH.Hemophagocyticlymphohistiocytosisandrelateddisorders.CurrOpinAllergyClinImmunol.,6(6):-.
[11]BarbosaMD,BarratFJ,TchernevVT,etal.IdentificationofmutationsintwomajormRNAisoformsoftheChediak-Higashisyndromegeneinhumanandmouse.HumMolGenet.,6(7):-.
[12]TchernevVT,MansfieldTA,GiotL,KumarAM,etal.TheChediak-HigashiproteininteractswithSNARE