根据第六次全国人口普查及第二次全国残疾人抽样调查数据，我国有听力障碍患者万人，占全国残疾人的24.2%，在各类残疾中排行第二。在导致听力障碍的众多原因中，遗传因素是最重要的病因。据各国统计，每个新生儿中就有1例是听力障碍患儿，其中至少60%的新生儿听力障碍由遗传因素所致。另据流行病学研究显示，我国正常人群中至少5%-6%是耳聋相关基因携带者。因此，对于新生儿先天性永久性听力障碍，除非有明确的妊娠期病*感染，所有听力损失患者都要考虑其遗传背景。即使是后天获得性听力损失，遗传因素也可能是重要的易感因素。
遗传性耳聋是指由来自亲代的遗传物质即致聋基因或新发生的突变致聋基因传递给后代，所导致的耳部发育异常、代谢障碍、细胞结构或功能异常，以致出现听功能不良。遗传性耳聋中的70%是非综合征性耳聋（即不伴有任何非听觉内耳方面的症状和体征），30%是综合征性耳聋。研究证实遗传性耳聋是经典的单基因遗传病，具有高度的遗传异质性，迄今已有余个耳聋相关基因被克隆，如GJB2、SLC26A4、mtDNA、COCH、MITF及POU3F4。非综合征性耳聋遗传模式如下表：
遗传模式
占比
常染色体隐性遗传：其中，GJB2、SLC26A4为中国最重要的两个耳聋相关基因，其突变在重度、极重度耳聋人群中的携带比例高达近40%。
77%
常染色体显性遗传：婴儿接受来自父母之一方的致病基因即可发病。耳聋患儿既可以是患病父母基因表达的结果，也可以是父母新的基因突变发生所致。
21%
X连锁：目前，在X染色体上已确定的引起非综合征耳聋的基因有4个，分别是COL4A6、PRPS1、POU3F4和SMPX,X连锁引起的非综合征耳聋中40%是由POU3F4基因引起的。
1%
Y连锁或线粒体遗传：线粒体基因突变发病率较低，呈母系遗传
＜1%
临床表现病变位置：
①病变位于外耳和（或）中耳，引起传导性耳聋，如外耳道狭窄或闭锁、听小骨畸形、耳硬化症等。
②病变位于内耳，引起感音神经性耳聋。
③病变累及外耳和（或）中耳和内耳者，则引起混合性耳聋，此型比较少见。
发病时间
①先天性遗传性耳聋：耳聋于出生后即已发生，且出生后不再发展的遗传性聋属先天遗传性聋。
②遗传性进行性耳聋：出生时耳的各部分均正常发育，听力正常，而于出生后某一年龄阶段方始出现进行性听力下降，最后发展为严重的耳聋。
中国人群遗传性耳聋特点：
基因
耳聋表现
正常人所占比例
聋人中占比例
先天性聋哑基因（GJB2）
先天性耳聋
2-3%
21%
大前庭水管综合征相关基因（PDS）
先天性耳聋
迟发性耳聋
1-2%
14.5%
药物敏感性耳聋基因（12SrRNA）
药物性耳聋
0.3%
4.4%
一根据迷路的解剖特征，先天性聋包括遗传性聋和其他出生前内耳畸形已定型的非遗传性聋，可分成4种基本类型。
Michel型
（发育不全型）：这是最严重的内耳畸形，其特征是部分或整个迷路不发育（包括耳蜗和前庭），偶可见残余膜迷路结构。蜗神经及前庭神经可存在或缺如，一般无听觉。
Mondini型
（骨及膜迷路的各种畸形）：为常染色体显性遗传，耳蜗前庭发育不全，耳蜗可能部分发育，通常只有基底部的1周半或2周，球囊、椭圆囊及半规管可呈发育畸形，蜗神经及前庭神经其神经节通常存在或部分存在。患者可有残余听力，但很少有可用的言语听力。
Scheibe型
（膜迷路畸形型）：骨迷路和膜性椭圆囊及半规管发育完善，但膜性蜗管及球囊则发育不全，蜗管萎缩。螺旋器和血管纹呈未发育的索状结缔组织，球囊壁坍陷于发育不全的感觉上皮和耳石膜上。本型是遗传性先天性聋中最常见者。患者可有部分听力。
Alexander型
（中度膜迷路畸形型）：蜗管发育不全，以基底周的螺旋养及其邻近的神经节受患最深，造成高频听力损失。因其低频听力尚存，配戴助听器可有帮助。
二单纯性耳聋
较多见，包括单耳和双耳聋。相对于遗传异质性的程度来说，经过临床检查仅能根据病变部位将耳聋分为传导性、感音神经性和混合性耳聋3种。传导性耳聋如由外耳道闭锁所引起者，其根据病变程度可分3组，第一组外耳道发育不全，小鼓膜，中耳腔正常或偏小；第二组外耳道闭锁，中耳腔小而畸形；第三组为第二组的特征加上中耳腔明显发育不全，或无中耳腔。感音神经性耳聋可为单侧或双侧性，严重程度可为轻度到重度不等。对于出生时已耳聋者，其耳蜗病变一般已稳定，故属非进行性。而进行性者出生时耳蜗发育正常，于生后某一年龄方始出现退性性变。由于起病时言语发育多已完成，故患者一般聋而不哑。
三延迟性遗传性耳聋
家族性进行性感音神经性聋为发育完善的耳蜗发生变性所致。耳聋常为双侧性，一般于儿童期（8-11岁）或成年早期开始，并逐渐加重。颞骨切片可示耳蜗基底周螺旋器和螺旋神经节变性或消失，以及血管纹的不规则变性，听力曲线常示高频听力减退，或呈平坦形，或盆形。
Alport综合征：（家族遗传性出血性肾炎耳聋综合征）：为常染色体显性或性连锁显性遗传病，临床特征为肾小球肾炎及感音神经性耳聋。患者如有以下4个标准中的3个，即可珍断为此综合征。①血尿家族史，或伴有肾功能衰竭；②肾脏活检电镜检查示肾小球肾炎；③眼部征象，如前锥形晶体、*斑周围微粒、白内障和眼性跟震等；④儿童期出现高频听力减迟，并呈进行性发展。
Pyle病为颅、干骺端发育不良，听力障碍多呈传导性聋，偶为耳蜗性聋，伴股骨豁开，颅骨变化类似骨硬化病，可因颅骨孔狭窄偶尔猝发脑神经瘫痪。
其他如Hurler、Klippel-Feil、Refsum、Richards-Rundle等综合征都可有延迟性耳聋发生。
四伴有其他异常的综合征
1）伴随皮肤系统疾病
在胚胎发育中，皮肤、毛发、指（趾）甲、部分色素、内耳及中枢神经系统均发源于外胚层。因此，耳聋可伴随以上器官的异常。
2）伴随眼疾
3）伴随中枢神经系统疾病
4）伴随颌面及（或）骨骼系统疾病
此类耳聋多属传音性，但如病变涉及内耳则同时亦可有耳蜗性聋。
5）伴其他畸形
遗传性耳聋的分子检测图：耳聋检测范例
GJB2、SLC26A4是最常见两个已知非综合征性耳聋基因，因此应首先予以检测。
GJB2基因：最常见的先天性致聋基因。GJB2基因突变在年首次被发现，它在儿童语前聋中占20%，在儿童非综合征耳聋（NSHI）中占40%，是中国人最常见的致聋基因，在亚洲人群中最常见的突变位点为delC。研究发现，GJB2基因编码一种称为“间隙连接的β2蛋白”，这种连接蛋白通过调控钾离子水平来维持相邻细胞之间的信号传导分子的转运。GJB2基因在人类耳蜗中高度表达，形成听觉的过程中需要将声波转换为神经冲动，这种转化涉及许多过程，包括维持内耳中适当水平的钾离子，突变的GJB2基因会对耳蜗的正常的听觉功能造成严重影响。GJB2相关性耳聋一般为先天性，双耳同时受累，耳聋程度呈对称性，少数表现为不对称性，也有单耳受累报道。GJB2基因突变造成的听力损失程度从轻度到集中度不等，大多表现为重度或极重度耳聋。GJB2基因突变属于常染色体隐性遗传，这也就意味着两个携带该突变基因的正常父母有概率会生出一个患儿。
SLC26A4基因：大前庭导水管相关致聋基因。SLC26A4基因定位于人类染色体7q31，SLC26A4基因和大前庭导水管综合征相关突变位点的发现，证实SLC26A4是大前庭导水管综合征的责任基因。我们平时提到的“一巴掌打聋”、“一跤摔聋”其实都与SLC26A4基因突变有关，绝大多数大前庭导水管综合征都是SLC26A4基因突变惹的祸。SLC26A4基因编码一种叫“Pendrin”的跨膜转运蛋白，在机体离子成分平衡的维持中发挥重要作用。在内耳，Pendrin表达于内淋巴管、内淋巴囊、椭圆囊、球囊等处，异变的蛋白将对这些结构的正常生理功能产生影响，引发耳聋。SLC26A4基因突变导致的大前庭导水管综合征的典型表现为儿童时期的听力损失，90%的患者为双侧性，听力损失程度不一，可表现为接近正常或重-极重度。病程可为稳定性、进行性或波动性，听力可逐步下降至全聋；跌倒、撞击等行为或无外界影响都可能引发听力的下降。SLC24A6基因突变属于常染色体隐性遗传，其遗传方式同上面的GJB2基因突变。
基因
突变位点
GJB2中突变频率
GJB2
c.35delGorc.35dupG
1%
c._del16
4%
c.delC
75%
c._delAT
10.7%
c._dupAACG1
6.7%
c.delT
极少
基因
突变位点
SLC26A4中突变频率
SLC26A4
c.-2A＞G
50.1%
c.A＞G
13.17%
c.C＞T
0.86%
c.G＞A
1.29%
c.A＞T
2.59%
c.+5G＞A
1.51%
c.G＞A
2.88%
c.C＞T
2.80%
c.G＞C
3.02%
c.T＞A
1.51%
c.C＞T
极少
遗传咨询寻求产前诊断的家庭中多数已生育一个或多个聋儿，但父母听力正常，有的家庭有耳聋家族史，有的家庭在此之前从未出现过聋儿。对于这样的来诊家庭，除仔细问诊和详细的耳科查体、听力检查外，我们建议对已经发现耳聋的孩子（先证者）进行常规基因诊断。通过基因检查如果能对先证者耳聋病因进行明确的分子诊断，则在其父母进行相关基因检查以获得遗传学证实。
这里“明确的分子诊断”，指的是在先证者中，找到导致常染色体隐性遗传性耳聋的基因的双等位基因突变，常见的如GJB2和SLC26A4基因，或在先证者中找到导致常染色体显性遗传性耳聋的基因的单或双等位基因突变。在此基础上进一步对该家庭进行产前诊断，通过羊绒毛膜、羊水或脐带血获得胎儿的DNA，并进行相关基因检测，即对胎儿DNA进行导致该家庭先证者致聋基因的检测，根据结果出具产前诊断报告。下图为新生儿耳聋基因筛查流程
案例分享康旭医学检验所项目：B遗传性耳聋检测包共收录与遗传性耳聋相关个基因，种疾病。如：遗传性耳聋、Alport综合征、Usher综合征、Waardenburg综合征等。
患儿1，血液样本送康旭医学检验所，检测项目：遗传性耳聋，发现在受检者SMPX基因变异遗传自其母，其母为杂合子，符合X连锁遗传方式，有可能为导致受检者发病的致病性变异，具体结果如下：
患儿2，血液样本送康旭医学检验所，检测项目：遗传性耳聋，发现在受检者USH2A基因的复合杂合变异分别遗传自受检者其父母，父母均为杂合子，符合常染色体隐性遗传方式，以上变异有可能是导致受检者发病的致病性变异，具体结果如下：
治疗及预防1药物性耳聋
在出现线粒体基因突变后，突变基因携带者对氨基糖苷类抗生素敏感，使用该类抗生素可能会导致或加重耳聋，如果能够通过基因检测能够提前知道自己和家庭成员携带这类基因，要避免接触氨基糖苷类抗生素。
2大前庭水管综合症
此类耳聋主要为进行性耳聋，在新生儿时期，如果通过基因筛查发现并通过颞骨CT证实个体患有大前庭水管综合症，课对家长进行预防指导及健康干预，并对听力异常者早期进行有效治疗，可部分或全部避免此类耳聋的发生。
3高危家庭再生育指导
已经生育有一个患儿的家庭，通过听力专家进行再生育指导，从一定程度上可以避免聋儿的再出生。母亲在怀孕第十周的时候进行产前诊断，通过取得少许胎儿组织进行基因诊断，就可以准确预测胎儿出生后的听力情况，从而避免生出相同情况的聋儿。
遗传性耳聋作为一类难治的耳鼻喉科疾病，随着基因组研究的深入开展，人们逐渐会有能力从遗传学角度控制遗传性耳聋的发生，同时也为开发新的基因疗法奠定了基础，使人类离征服遗传性耳聋的终极目标越来越近。
延伸阅读
耳蜗导管的横截面，基因及其区域如下：
内淋巴管：PDS;
毛细胞：DIAPH1、POU4F3、MYO6、MYO7A、MYO15，KCNQ4，OTOF，USH1C，MYH9，CDH23和CLDN14;
细胞外基质：USH2A;
Reissner膜：MYH9和CDH23;
螺旋韧带：COCH，MYH9和NDP;
螺旋角膜缘：COCH，GJB2，GJB3，GJB6和ATP6B1（齿间细胞）;
血管纹：NDP，KCNE1（边缘细胞）和KVLQT1（边缘细胞）;
支持细胞：GJB2，GJB3和GJB6;
覆盖膜：TECTA。
近期，爱荷华大学（UniversityofIowa）的科学家发现一条名为Rest的基因对听力有着重要的作用。在体内，Rest基因编码的REST蛋白能抑制其他基因的表达。这对于细胞的正常功能至关重要——人类的基因组里有多条基因，并不是所有的细胞都需要表达那么多的基因。因此在细胞内，我们需要控制基因的表达，并毫不留情地“关闭”掉不需要的基因。但在与听力息息相关的内耳毛细胞里，Rest基因发生了意想不到的变化。由于调控机制的不同，这条基因的第4号外显子会被额外编码进蛋白，导致蛋白结构发生改变，让其无法继续抑制基因表达。有趣的是，这反而解放了内耳毛细胞里的许多关键基因，让这些细胞得以存活。在遗传性耳聋患者中，一个位于第4号外显子附近的突变，影响了基因的剪接。这样一来，内耳毛细胞里的REST蛋白又重新获得了抑制基因表达的能力。不幸的是，这种能力对于内耳毛细胞来说是致命的。
图:与正常小鼠（上）相比，突变小鼠（中）的毛细胞结构出现明显异常。这一异常可以被小分子疗法（下）部分逆转
研究人员们使用一种小分子药物，去抑制组蛋白去乙酰化酶的作用。实验取得了非常出色的成果——在耳聋的突变小鼠里，这种简单的治疗，竟能重塑毛细胞的结构，改善听力水平。
耶鲁大学科学家已发现一条分子通路，通过这条通路母系遗传性耳聋似乎出现：线粒体DNA突变触发一个引起程序性细胞死亡的信号级联。这项研究发表在2月17日的Cell上。耶鲁科学家集中于引起母系遗传性耳聋的一个特定线粒体DNA突变。此突变出现在一个在线粒体核糖体上编码RNA的基因上，它产生细胞内呼吸所必须的蛋白。含有这个突变的细胞株容易死亡不是直接因为突变，而是因为它增强了称为甲基化的RNA正常化学修饰，这调节核糖体装配。负责这种甲基化的酶过度表达能引起细胞死亡，甚至细胞内没有耳聋突变。
参考资料：
Shearer,A.Eliot,andRichardJ.H.Smith.“Genetics:AdvancesinGeneticTestingforDeafness.”Currentopinioninpediatrics24.6():–.PMC.Web.27July.
Resendes,BarbaraL.,RobinE.Williamson,andCynthiaC.Morton.“AttheSpeedofSound:GeneDiscoveryintheAuditorySystem.”AmericanJournalofHumanGenetics69.5():–.Print.
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