论坛导读：遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia，HSP），又称Strumpell-Lorrain病，是一组具有明显临床及遗传异质性的神经系统变性疾病。临床上以下肢缓慢进行性肌无力和迟缓性痉挛性截瘫为主要症状。其发病率约为1.8/10万。目前，已发现HSP致病基因位点超过80个，58个致病基因被克隆。痉挛性截瘫是一种遗传病，遗传的病因现在通过基因可以诊断出来，具有遗传性。比如上一代的家长如果有遗传性痉挛截瘫，会通过基因将其遗传给下一代，下一代如果发生遗传性痉挛性截瘫，年龄大约在5岁左右，也是表现为下肢的瘫痪。所谓的痉挛性瘫痪是下肢的伸肌、屈肌均发生痉挛，走路不稳或者根本不能走路，这就是遗传性痉挛性截瘫。1.单纯型:主要表现为隐匿起病、缓慢进展的双下肢痉挛性截瘫。起病初期常表现为双下肢僵硬、无力,行走易跌倒,上下楼梯尤其困难,逐渐发展成双下肢痉挛性截瘫,不能行走,需要借助拐杖、轮椅。随病情进展可发展到双上肢。体检时可发现四肢尤其是双下肢肌张力增高、腔反射亢进、病理征阳性,表现为轻度的肌力下降,行走呈剪刀步态,多数患者有弓形足或空凹足。2、复杂型：除了痉挛性截瘫的主要表现外,还有各种脊髓外损害的表现,如眼震、智力障碍、锥体外系症状、共济失调、癫痛、白内障、视神经萎缩、视网膜变性、鱼鳞病及周围神经病等,构成各种综合征，如Sjogren-Larsson综合征、Troyer综合征、Kjellin综合征等。
1.HSP的变迁史
遗传性痉挛性截瘫（HSP）是一种较为少见的家族遗传神经系统退行性变性疾病，病人的双下肢会逐渐僵直、肌无力，最后导致痉挛性瘫痪，同时伴生多种并发症。这种疾病病因复杂，目前学界还不是很清楚。年Hedera等在分析一个白人HSP家系时在8q定位了一个新的常染色体显性遗传基因，两点连锁分析最大Lod值为5.51（θ＝0）。该位点位于8q23-q24D8S到D8S大约6.2cm范围内，命名为SPG8。KIAA基因长约为59.7kbDNA序列，包含28个外显子，编码一种长度约aa的strumpllin蛋白，该蛋白的具体功能及变异蛋白的致病机制国内外未见相关研究报道。目前国内未见SPG8型病例的报道，到目前为止国外文献一共报道了7例SPG8型家系。年Valdmanis等报道了4个HSP家系，并对其致病基因进行分析发现其均为SPG8型，且在巴西家系中发现在KIAA基因位于14号外显子上c.G＞C的错义突变；在英国哥伦比亚家系在KIAA基因位于15号外显子上c.G＞T的错义突变。年deBot等报道了一荷兰人家系中有10例患病的HSP病例，发现在KIAA基因位于17号外显子上c.G＞C的错义突变，为一新的致病突变位点。本文报道的患者存在KIIAA基因上c.＋3G＞A杂合剪切变异，这在国内外尚未见相关报道，可能为一新发现的致病突变。HSP具体的发病机制尚不清楚，临床表现复杂，目前尚无有效的治疗方法，基因诊断有助于最后确诊。
2.临床表现
遗传性痉挛性截瘫（hereditaryspasticparaplegia,HSP）是一类具有临床变异性和遗传异质性的神经退行性疾病，大多源于与神经长度相关的皮质脊髓束轴索末梢变性，患病率大约为18/10万人，主要表现为下肢痉挛，临床上可分为两种类型，即单纯型和复杂型，单纯型表现为逐渐进展的双下肢痉挛、步态不稳、腱反射亢进，可以合并膀胱括约肌功能障碍；复杂型除了上述临床表现外，还可伴有脊髓外损害表现，如精神发育迟滞、锥体外系症状、共济失调、视神经萎缩、视网膜色素变性、耳聋、肌肉萎缩、多发性神经病等。
根据发病年龄，HSP分为早发型（10岁前）和晚发型（20～40岁）。早发型病情进展缓慢，少数患者老年时丧失行走能力。晚发型病情进展迅速，60岁左右步行能力丧失。根据临床表现，分为单纯型与复杂型，其中，复杂型多见，常为AR，且发病年龄较早，单纯型多为AD，发病年龄较晚。单纯型以下肢缓慢进行性肌无力和迟缓性痉挛性截瘫为主要临床表现，合并脊髓损害者，可伴膀胱括约肌功能障碍和下肢感觉障碍。部分HSP家族有遗传早现(Anticipation)现象。
根据发病年龄，单纯型又可分为I型和II型。I型：35岁前发病，病情进展缓慢；II型：35岁后发病，病情严重且进展快。复杂型的临床表现除包括以上症状外，还伴神经或非神经系统损害症状。
根据临床表现的特点，可构成不同的综合征，如Troyer综合征（伴远端肌肉萎缩）、Kjellin综合征（伴视网膜变性）、Allan-Herndon-Dudley综合征（伴甲状腺功能异常）和Silver综合征（伴双手肌肉萎缩）等。
3.HSP的基因分型
根据遗传方式，HSP分为常染色体显性遗传（autosomaldominant，AD）、常染色体隐性遗传（autosomalrecessive，AR）、X连锁遗传（Xlinkedinheritance，XL）和线粒体遗传（mitochondria，Mit），其中AD最常见，占70%～80%。在AD-HSP中，SPG4、SPG3A和SPG31型最常见，分别占40%、10%和6.5%。在AR-HSP中，SPG11、SPG15和SPG7型最常见，分别占20%、15%和1.5%～7%。在XL-HSP中，SPG1和SPG2型多见。线粒体遗传只包括一个基因位点MT-ATP6。
HSP具有高度的临床和遗传异质性。近年来，有关HSP的分子遗传性研究进展非常迅速。迄今为止，共定位了至少52个HSP致病基因相关位点，其中已有27个致病基因已被克隆，分别引起：
X-连锁隐性遗传的基因L1CAM（SPG1）、PLP1（SPG2）、SLC16A2（SPG22）；
引起常染色体隐性遗传的CYP7B1（SPG5）、Paraplegin（SPG7）、Spatacsin（SPG11）、Spastizin（SPG15）、ERLIN2（SPG18）、Spartin（SPG20）、Maspardin（SPG21）、KIF1A（SPG30）、FA2H（SPG35）、PNPLA6（SPG39）、Connexin47（SPG44）、AP4B1（SPG47）、KIAA（SPG48）；
引起常染色体显性遗传的Atalasin（SPG3A）、Spastin（SPG4）、NIPA1（SPG6）、KI-AA（SPG8）、KIF5A（SPG10）、RTN2（SPG12）、SPGD1（SPG13）、BSCL2（SPG17）、REEP1（SPG31）、ZFYVE27（SPG33）、SLC33A1（SPG42）。
4.HSP的病理改变
主要病理改变为轴索变性，合并或不合并脱髓鞘和神经元脱失等，病变主要累及脊髓内长的下行纤维束远端末梢（皮质脊髓束和胸段脊髓受累最重），上行纤维束远端末梢（薄束和颈段脊髓受累最重）。双侧脊髓小脑束也有不同程度病变，此外，脊髓前角细胞、巨锥体细胞、基底节、胼胝体、小脑、脑干、大脑皮质和视神经也可累及。Parodi等根据运动神经元受损情况，将HSP分为只累及上运动神经元和上下运动神经元均累及两类。
5.HSP的发病机制
目前，HSP的发病机制尚不明确，且不同类型HSP的发病机制不同，同一类型可有多种发病机制。
6.辅助检查
6.1诱发电位下肢体感诱发电位(SEPs)显示后索神经纤维传导速度减慢。皮质运动诱发电位显示皮质脊髓束传导速度显著下降。相比而言，上肢诱发电位却是正常的，或仅显示轻度的传导速度减慢。
6.2肌电图可发现失神经改变，但周围神经传导速度正常。
6.3MRI头颅MRI一般无异常，但某些病例可表现胼胝体发育不良，大脑、小脑萎缩。颈段或胸段脊髓MRI可显示脊髓萎缩。
6.HSP的诊断及鉴别诊断
HSP的诊断主要根据发病年龄、首发症状、病情进展及有无阳性家族史，并排除其他疾病。其确诊的关键是鉴别诊断。此外，影像学检查有利于疾病的诊断。90%的SPG11和60%的SPG15患者头颅磁共振可见薄胼胝体。SPG7患者头颅磁共振常伴小脑萎缩。SPG5、SPG7、SPG21和SPG35等患者头颅磁共振可见脑白质损害。弥散张量成像技术能有效观察脑及脑白质微观结构的改变及评估疾病进展。SPG11和SPG4患者可见各向异性分数下降和平均弥散率增加。基因检测为诊断的金标准。
AD-HSP患者，建议首先检测SPG4、SPG3A和SPG31型的致病基因。AR-HSP患者，应首先筛查SPG11、SPG15和SPG7的致病基因。对于XL-HSP患者，建议先筛查SPG2和SPG22的致病基因。散发型，应首先检测SPG4的致病基因，若发病年龄小于10岁，则应先检测SPG3A的致病基因。对于家族史阳性者，遗传咨询有助于产前诊断，但是应该注意至少2种类型的HSP（SPG7和SPG32）既是AD又是AR。
7.HSP的治疗与预防
目前，HSP尚无有效治疗方法，以缓解临床症状，提高生活质量为主。除传统的治疗方法外（物理和康复治疗），机器人辅助步态训练可有效提高平衡与行走能力。水疗对提高晚发型HSP患者的步速与步幅有一定疗效。同时，有报道显示脐带间充质干细胞治疗可有效改善患者的临床症状，延缓病情的进展。Marelli等对12例SPG5患者进行二期临床试验，显示阿托伐他汀可有效降低血清胆固醇与27-羟基胆甾醇的浓度，鹅去氧酸有利于胆汁酸的合成与代谢。所以，对于SPG5患者，建议联合使用阿托伐他汀与鹅去氧胆酸，但是其对神经系统的疗效作用有待评估。在SPAST（SPG4型）突变的线虫、果蝇和斑马鱼模型中，亚甲基蓝、胍那苄、吩嗪和N-乙酰半胱氨酸可抑制内质网应激所致的微管损害，有效改善动物的运动能力，为HSP的治疗提供了新的思路与方向。
基因检测可辅助进行遗传综合征诊断，明确病情，进行个体化治疗。根据检测结果进行遗传咨询，明确患者直系亲属遗传性痉挛性截瘫发病风险。遗传性痉挛性截瘫遗传形式多样，后代发病风险较高。进行产前诊断并采取有效干预措施可降低后代遗传性痉挛性截瘫的发病率。
8.小结
HSP是具有高度临床及遗传异质性的神经系统变性疾病，其发病机制复杂且遗传方式多样。基因检测有利于疾病的诊断。对家族史阳性的患者早期进行基因检测和发病风险的评估，对已确诊患者进行症状评估有利于疾病的治疗。随着现代分子遗传学与基因组学的发展，相信其致病机制会越来越明确，将有利于疾病的治疗。
参考文献
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