多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsivedystonia,DRD)是一种少见的遗传缺陷造成纹状体多巴胺合成不足导致的运动障碍性疾病,多在儿童期起病,在成年期起病罕见[1]。现将我院诊断的3例成人DRD患者的临床资料进行回顾性分析,旨在提高对成人DRD的认识,减少误诊。
1临床资料病例1男,33岁,教师。于27岁开始患者自感右手手指不灵活,症状在上课书写时加重,休息时消失,遂至我院,门诊诊断为“书写痉挛”,给予盐酸硫必利治疗后患者症状自感减轻。
于29岁时出现双上肢酸软并双手震颤,症状在活动后加重,在休息后减轻,再次来我院,门诊诊断为“帕金森病”,给予泰舒达及森福罗治疗后,患者症状好转。
33岁时患者出现四肢无力,不能继续从事教师工作,走路、翻身亦开始出现困难,上午尚能独立完成日常生活,下午则需要家人帮助,为求诊治,再次来我院,门诊以“帕金森病”收入我科。既往无其他疾病,否认家族史。
入院查体:神清、语利,表情自如,智力正常,不能独立行走,颅神经(-),四肢肌力Ⅴ级,四肢肌张力增高,无病理征,深浅感觉正常,双手震颤,心肺腹未见明显异常。辅助检查:血、尿、粪常规正常,血生化正常,血清铜蓝蛋白正常,裂隙灯下双眼K-F环(-),头部及颈椎MRI正常。
入院后给予美多巴mg,qd,口服,患者症状在服药后2h开始减轻,服药3d后患者症状基本消失,初步诊断为:DRD。随访1年,患者一直睡前口服多巴mg,病情稳定。
病例2女,51岁,下岗工人。患者于29岁时开始出现双手食指、拇指不灵活,35岁时开始出现右手震颤,症状在活动后加重,休息时减轻,当时尚不影响日常生活,未予重视。41岁时患者开始出现四肢酸软、活动费力,并出现双手及右下肢震颤,医院,诊断为“帕金森病”,并给予金刚烷胺0.2/d、安坦4mg/d,症状逐渐减轻。
50岁时患者出现精神亢奋、失眠、多梦症状,四肢活动不灵活、走路易跌倒、流涎而来我院诊治。既往有高血压病史2年,服用硝苯地平片,否认家族史。
入院查体:神清、语利,面部表情稍淡漠,对答切题,慌张步态,颅神经(-),四肢肌力Ⅴ级,四肢肌张力增高,深浅感觉正常,无病理征,四肢震颤,心肺腹未见明显异常。辅助检查:血、尿、粪常规正常,血生化、甲免五项正常,血清铜蓝蛋白正常,裂隙灯下双眼K-F环(-),头部CT及MRI正常。给予美多巴mg,qd,口服,患者症状次日减轻,7d后症状基本消失,初步诊断为DRD。随访1年,患者一直睡前口服多巴mg,病情稳定。
病例3女,43岁,农民。因双手不灵活、震颤9年入院。
患者于入院前9年开始出现双手活动时不灵活并右手间断性轻微震颤,精神紧张及运动后加重,入睡后震颤消失,当时不影响日常劳动,未予诊治。起病3年后患者感双手不灵活加重,有时起坐、翻身出现困难,同时双手抖动时间及频率增加,医院,诊断为“帕金森病”,给予金刚烷胺0.3/d,症状明显缓解,能完成日常劳动。起病8年后患者症状缓慢加重,出现四肢僵硬、双上肢震颤、流涎、丧失劳动能力,症状在起床后较轻,能自行穿衣,起床2h缓慢加重,下午5点症状最重,睡觉后震颤消失,遂来我院诊治。
既往无其他疾病,否认家族遗传史。
入院查体:神清、语利,面部表情自如,对答切题,慌张步态,颅神经(-),四肢肌力Ⅴ级,四肢肌张力增高,双上肢震颤,肢体震颤时有齿轮感,无病理征,心肺腹未见明显异常。辅助检查:血、尿、粪常规正常,血生化、血清铜蓝蛋白、免疫全套正常,裂隙灯下双眼K-F环(-),头部MRI正常。
给予美多巴mg睡前口服,次日患者症状明显减轻,6d后症状基本消失,初步诊断为DRD。随访1年,患者一直睡前口服美多巴mg,病情稳定,症状无再发。
2讨论2.1发病机制按遗传方式的不同,DRD分为常染色体显性遗传及常染色体隐性遗传。常染色体显性遗传占绝大多数,其致病基因为14号染色体长臂上编码三磷酸鸟苷环化水解酶1(guanosinetriphosphatecyclohydrolase1,GCH1)的基因[2,3]。常染色体隐性遗传较少见,此类患者预后较差,其致病基因为位于11号染色体短臂上编码酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)的基因以及墨蝶呤还原酶(sepiapterinreductase,SR)的基因[4]。
基因突变导致多巴胺合成不足而出现肌张力障碍及帕金森症候群等临床表现[5],但从发病机制上与引起帕金森病的多巴胺能神经元数量减少有本质的不同。本文3例患者均未获得基因检测,均属于临床诊断。
2.2临床表现DRD占肌张力障碍的5%~10%,多在儿童期缓慢起病,成年期起病少见,男女患者比例为1:2~1:4,部分患者有阳性家族史,疾病缓慢进展,若不经治疗,4~5年后症状可达高峰[6]。
根据发病年龄大同,可分为儿童型及成人型,儿童型多在青春期前发病,几乎均以下肢肌张力障碍为首发症状,主要表现为下肢僵硬、步态不稳、足趾过伸或屈曲,随着疾病进展,发展至躯干、上肢及面部,出现耸肩、挤眉弄眼、伸舌等不自主运动,症状呈晨轻暮重,活动后症状加重,休息及睡觉时症状缓解或消失[7]。
成人型多以震颤为首发症状,多从上肢开始,随疾病的进展逐渐波及下肢,症状在发病初期可有晨轻暮重、活动后症状加重、休息及睡觉时症状缓解或消失的特点,随着疾病进展,这些特点可不明显或消失,临床上极易误诊为帕金森病[8]。
本文3例患者中,男性1名,女性2名,男女比例为1:2,3例患者均以上肢出现症状起病,伴震颤,疾病早期均具有晨轻暮重、活动后症状加重、休息及睡觉时症状缓解或消失的特点,随着疾病的发展,这些特征不明显,并逐渐波及下肢,加之成年起病,3例患者早期均被误诊为帕金森病。
2.3诊断及鉴别诊断2.3.1诊断临床诊断要点主要包括:以不明原因的肢体肌张力障碍、震颤、步态异常等为首发症状,晨轻暮重,症状在休息及睡眠时缓解或消失、在活动时加重,多数患者在服用小剂量多巴制剂1~3d后症状有戏剧性改善[9],基因检测可最终确诊。
本文3例患者主要以双手肌张力障碍伴震颤起病,疾病早期有晨轻暮重及症状在休息、睡眠时缓解或消失、在活动时加重的特点,服用美多巴mg症状出现戏剧性变化,随访1年,患者病情稳定,但3例患者均未获得基因检测,均为临床诊断。
2.3.2鉴别诊断(1)帕金森病:帕金森病以动作减少及静止性震颤起病;均有肌张力增高;常有表情改变或面具脸;随疾病进展可出现自主神经功能障碍、精神症状及认知改变;部分患者头部MRI可有中脑、纹状体缩小、侧脑室及三脑室扩大等改变;症状在活动时好转、在休息时加重;无晨轻暮重及休息和睡眠时症状缓解及消失的特点;对小剂量多巴制剂反应不敏感[10]。
本文3例患者肌张力正常、表情无变化、无自主神经损害症状、头部MRI正常;病例2出现精神亢奋、失眠、多梦症状考虑为安坦的副反应,停药后症状消失;3例患者早期均被误诊为帕金森病,可见成人DRD应主要与帕金森病相鉴别。(2)肝豆状核变性:肝豆状核变性为常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病,主要见于青少年,可表现为肌张力障碍、震颤、耸肩、挤眉弄眼、伸舌等症状,但客观检查示血清铜蓝蛋白低、血清铜低、尿铜高及双眼特征性的K-F环等可资鉴别[11],本文3例患者血清铜蓝蛋白正常、K-F环均为阴性。(3)功能性疾病如神经症:DRD有晨轻暮重及休息和睡眠时症状缓解及消失的特点,部分患者可因劳累、紧张、生气等因素可致症状加重,故应与之相鉴别。(4)其他肌张力障碍,如书写痉挛,本文病例1早期就被误诊为书写痉挛。
2.4治疗及预后小剂量多巴制剂对DRD有戏剧性疗效,一般在用药1~3d症状均可明显好转或消失,故临床一旦怀疑DRD,应立即给与美多巴诊断性治疗,药物用量一般为62.5~.5mg/d。儿童早期诊治有一定的治愈率,而成人需终身服药[12]。本文3例患者在服用美多巴mg/d第1天后症状明显减轻,在用药3~7d后症状基本消失,出院后仍给与美多巴mg/d,随诊1年,患者症状消失无再发。
成人型DRD罕见,且较儿童DRD临床特征不同,极易误诊,但只要提高对本病的认识,并及时给与小剂量多巴制剂诊断性治疗,患者预后良好。
参考文献[1]SchillerA,WeversRA,SteenbergenGC,etal.Long-termCourseofLdopa-ResponsiveDystoniaCausedbyTyrosineHydroxylaseDeficiency[J].Neurology,,63:-.
[2]CarecchioM,SchneiderSA.GTPcyclohydrolase1mutationsandParkinson’sdisease:newinsightsbeyondDOPA-responsivedystonia[J].Movementdisorders,,30:-.
[3]FurukawaY,KishSJ.ParkinsonisminGTPcyclohydrolase1-deficientDOPA-responsivedystonia[J].Brain,,:-.
[4]石林,杨岸超,张建国.多巴反应性肌张力障碍研究进展[J].医学综述,,20:-.
[5]TsaoCY.Guaninetriphosphate-cyclohydrolase1-deficientdopa-responsivedystoniapresentingasfrequentfailingin2children[J].JChildNeurol,,27:-.
[6]LeeWW,JeonBS.Clinicalspectrumofdopa-responsivedystoniaandrelateddisorders[J].CurrNeurolNeurosciRep,,14:-.
[7]RoseSJ,YuXY,HeinzerAK,etal.Anewknock-in-mousemodelofLDOPA-responsivedystonia[J].Brain,,:-.
[8]SomaV,MohammedHS,RiyasE,etal.Dopa-responsivedystoniainaten-year-oldgirl[J].JFamilyMedPrimCare,,1:-.
[9]DuricG,SvetelM,DzoijcE,etal.Dopa-responsivedystonia[J].VojnosanitPregl,,66:29-34.
[10]李劲松.成人型多巴反应性肌张力障碍2例并文献复习[J].中国医药指南,,11:-.
[11]SlawekJ,FriedmanA,BoguckiA,etal.Dopa-responsivedystonia:clinicalanalysisof7caseswithdelayeddiagnosis[J].NeurolNeurochirPol,,37:-.
[12]RebourR,DelporteL,RevolP,etal.Dopa-responsivedystoniaandgaitanalysis:Acasestudyoflevodopatherapeuticeffects[J].BrainDev,,37:-.
文献出处：王丽,李庭毅.成人型多巴反应性肌张力障碍3例报道并文献复习[J].神经损伤与功能重建,,12(02):-.
补充：本文最大的硬伤就是没有基因检测结果。选登本文的目的在于告诉大家，对于美多芭治疗效果有很好疗效的，除了帕金森病，就是多巴反应性肌张力障碍，这个疾病可以在中年起病，75%有晨轻暮重的现象，部分患者即便是很小的美多芭剂量，也有特效，由此和青少年型帕金森病区别出来。
检索时发现该文章存在一稿多投的现象，同时也投稿到另外一个杂志为《当代医学》，全文如下：
成人多巴反应性肌张力障碍误诊分析
多巴反应性肌张力障碍(dopa-responsivedystonia,DRD)是一种少见的遗传缺陷造成纹状体多巴胺合成不足导致的运动障碍性疾病,多在儿童期起病,在成年期起病罕见[1]。
现将我院诊断的3例成人多巴反应性肌张力障碍患者的临床资料进行回顾性分析,旨在提高对成人多巴反应性肌张力障碍的认识,减少误诊。
1临床资料病例1:女性,43岁,农民。因双手不灵活、抖动9年入院。患者于入院前9年开始出现双手活动时不灵活并右手间断性轻微抖动,精神紧张及运动后加重,入睡后抖动消失,当时不影响日常劳动,未予诊治。
起病3年后患者感双手不灵活加重,有时起坐、翻身出现困难,同时双手抖动时间及频率增加,医院,诊断为“帕金森病”,给予金刚烷胺0.3/d,症状明显缓解,能完成日常劳动。起病8年后患者症状缓慢加重,出现四肢僵硬、双上肢抖动、流涎、丧失劳动能力,症状在起床后较轻,能自行穿衣,起床2小时缓慢加重,下午5点症状最重,睡觉后抖动消失,遂来我院诊治。既往体健,否认家族遗传史。
入院查体:神清、语利,面部表情自如,对答切题,慌张步态,颅神经(-),四肢肌力5级,四肢肌张力增高,肢体抖动时有齿轮感,无病理征,心肺腹未见明显异常。辅助检查:血、尿、粪常规正常,血生化、血清铜蓝蛋白、免疫全套正常,裂隙灯下双眼K-F环(-),头部MRI正常。
给予美多巴mg睡前口服,次日患者症状明显减轻,6天后症状基本消失,诊断为多巴反应性肌张力障碍。随访1年,患者一直睡前口服美多巴mg,病情稳定,症状无再发。
病例2:女性,51岁,下岗工人。患者于29岁时开始出现双手食指、拇指不灵活,35岁时开始出现右手抖动,症状在活动后加重,休息时减轻,当时尚不影响日常生活,未予重视。
41岁时患者开始出现四肢酸软、活动费力,并出现双手及右下肢抖动,医院,诊断为“帕金森病”,并给予金刚烷胺0.2/d、安坦4mg/d,症状逐渐减轻。
50岁时患者出现精神亢奋、失眠、多梦症状,四肢活动不灵活、走路易跌倒、流涎而来我院诊治。既往有高血压病史2年,服用硝苯地平片,否认家族史。
入院查体:神清、语利,面部表情稍淡漠,对答切题,慌张步态,颅神经(-),四肢肌力5级,四肢肌张力增高,深浅感觉正常,无病理征,心肺腹未见明显异常。辅助检查:血、尿、粪常规正常,血生化、甲免五项正常,血清铜蓝蛋白正常,裂隙灯下双眼K-F环(-),头部CT及MRI正常。
给予美多巴mg每日一次口服,患者症状次日减轻,7d后症状基本消失,诊断为多巴反应性肌张力障碍。随访1年,患者一直睡前口服多巴mg,病情稳定。
病例3:男性,33岁,教师。于27岁开始患者自感右手手指不灵活,症状在上课书写时加重,休息时消失,遂至我院,门诊诊断为“书写痉挛”,给予盐酸硫必利治疗后患者症状自感减轻。
于29岁时出现双上肢酸软并双手抖动,症状在活动后加重,在休息后减轻,再次来我院,门诊诊断为“帕金森病”,给予泰舒达及森福罗治疗后,患者症状好转。33岁时患者出现四肢无力,不能继续从事教师工作,走路、翻身亦开始出现困难,上午尚能独立完成日常生活,下午则需要家人帮助,为求诊治,再次来我院,门诊以“帕金森病”收入我科。既往体检,否认家族史。
入院查体:神清、语利,表情自如,智力正常,不能独立行走,颅神经(-),四肢肌力5级,四肢肌张力增高,无病理征,深浅感觉正常,心肺腹未见明显异常。辅助检查:血、尿、粪常规正常,血生化正常,血清铜蓝蛋白正常,裂隙灯下双眼K-F环(-),头部及颈椎MRI正常。入院后给予美多巴mg,每天1次口服,患者症状在服药后2h开始减轻,服药3d后患者症状基本消失,诊断为:多巴反应性肌张力障碍。随访1年,患者一直睡前口服多巴mg,病情稳定。
2讨论2.1发病机制按遗传方式的不同,DRD分为常染色体显性遗传及常染色体隐性遗传。常染色体显性遗传占绝大多数,其致病基因为14号染色体长臂上编码三磷酸鸟苷环化水解酶1(guanosinetriphosphatecyclohydrolase1,GCH1)的基因[2,3]。常染色体隐性遗传较少见,此类患者预后较差,其致病基因为位于11号染色体短臂上编码酪氨酸羟化酶(tyrosinehydroxylase,TH)的基因以及墨蝶呤还原酶(sepiapterinreductase,SR)的基因[4]。
基因突变导致多巴胺合成不足而出现肌张力障碍及帕金森症候群等临床表现[5],但发病机制与引起帕金森病的多巴胺能神经元数量减少有本质的不同。
2.2临床表现DRD占肌张力障碍的5%~10%,多在儿童期缓慢起病,成年期起病少见,男女患者比例为1:2~1:4,部分患者有阳性家族史,疾病缓慢进展,若不经治疗,4~5年后症状可达高峰[6]。
根据发病年龄大同,可分为儿童型及成人型,儿童型多在青春期前发病,几乎均以下肢肌张力障碍为首发症状,主要表现为下肢僵硬、步态不稳、足趾过伸或屈曲,随着疾病进展,发展至躯干、上肢及面部,出现耸肩、挤眉弄眼、伸舌等不自主运动,症状呈晨轻暮重,活动后症状加重,休息及睡觉时症状缓解或消失[7]。成人型多以震颤为首发症状,多从上肢开始,随疾病的进展逐渐波及下肢,症状在发病初期可有晨轻暮重、活动后症状加重、休息及睡觉时症状缓解或消失的特点,随着疾病进展,这些特点可不明显或消失,临床上极易误诊为帕金森病[8]。
本文3例患者中,男性1名,女性2名,男女比例为1:2,3例患者均以上肢出现症状起病,伴震颤,疾病早期均具有晨轻暮重、活动后症状加重、休息及睡觉时症状缓解或消失的特点,随着疾病的发展,这些特征不明显,并逐渐波及下肢,加之成年起病,3例患者早期均被误诊为帕金森病。
2.3诊断及鉴别诊断2.3.1诊断临床诊断要点主要包括:以不明原因的肢体肌张力障碍、震颤、步态异常等为首发症状,晨轻暮重,症状在休息及睡眠时缓解或消失、在活动时加重,多数患者在服用小剂量多巴制剂1~3天后症状有戏剧性改善[9]。
本文3例患者主要以双手肌张力障碍伴震颤起病,疾病早期有晨轻暮重及症状在休息、睡眠时缓解或消失、在活动时加重的特点,服用美多巴mg症状出现戏剧性变化,最后得以确诊。
2.3.2鉴别诊断(1)帕金森病:帕金森病以动作减少及静止性震颤起病;均有肌张力增高;常有表情改变或面具脸;随疾病进展可出现自主神经功能障碍、精神症状及认知改变;部分患者头部MRI可有中脑、纹状体缩小、侧脑室及三脑室扩大等改变;症状在活动时好转、在休息时加重;无晨轻暮重及休息和睡眠时症状缓解及消失的特点;对小剂量多巴制剂反应不敏感[10]。
本文3例患者肌张力正常、表情无变化、无自主神经损害症状、头部MRI正常;病例2出现精神亢奋、失眠、多梦症状考虑为安坦的副反应,停药后症状消失;3例患者早期均被误诊为帕金森病,可见成人多巴反应性肌张力障碍应主要与帕金森病相鉴别。
(2)肝豆状核变性:肝豆状核变性为常染色体隐性遗传的铜代谢障碍性疾病,主要见于青少年,可表现为肌张力障碍、震颤、耸肩、挤眉弄眼、伸舌等症状,但客观检查示血清铜蓝蛋白低、血清铜低、尿铜高及双眼特征性的K-F环等可资鉴别[11],本文3例患者血清铜蓝蛋白正常、K-F环均为阴性。
(3)功能性疾病如神经症:DRD有晨轻暮重及休息和睡眠时症状缓解及消失的特点,部分患者可因劳累、紧张、生气等因素可致症状加重,故应与之相鉴别。
(4)其他肌张力障碍,如书写痉挛,本文病例3早期就被误诊为书写痉挛。
2.4治疗及预后小剂量多巴制剂对DRD有戏剧性疗效,一般在用药1~3d症状均可明显好转或消失,故临床一旦怀疑DRD,应立即给与美多巴诊断性治疗,药物用量一般为62.5~.5mg/d。儿童早期诊治有一定的治愈率,而成人需终身服药[12]。本文3例患者在服用美多巴mg/d第1天后症状明显减轻,在用药3~7d后症状基本消失,出院后仍给与美多巴mg/d,随诊1年,患者症状消失无再发。
2.5误诊原因分析及对策(1)DRD少见,多在儿童期起病,在成人期起病罕见,临床医生对此病认识不足。(2)成人起病的DRD在症状上类似于帕金森病,临床医生在未了解疾病的全过程及询问加重及缓解的因素后武断下诊断结论。(3)DRD早期对金刚烷胺、安坦、泰舒达及森福罗也有效,持续时间也可能很长,故在疾病初期,临床医生更加肯定的诊断为帕金森病;本文3例患者早期经上述药物治疗后症状均有改善,致误诊时间长达6~22年。基于上述原因,我们在临床工作中,对于成年发病的类似帕金森病样的患者,了解疾病发展的全过程及是否有晨轻暮重、加重及缓解的因素尤为重要,小剂量的多巴制剂诊断性治疗是关键。
参考文献[1]SchillerA,WeversRA,SteenbergenGC,etal.LongtermCourseofL-dopa-ResponsiveDystoniaCausedbyTyrosineHydroxylaseDeficiency[J].Neurology,,63(8):-.
[2]CarecchioM,SchneiderSA.GTPcyclohydrolase1mutationsandParkinson’sdisease:newinsightsbeyondDOPA-responsivedystonia[J].Movementdisorders,,30(7):-.
[3]FurukawaY,KishSJ.ParkinsonisminGTPcyclohydrolase1-deficientDOPA-responsivedystonia[J].Brain,,(5):-.
[4]石林,杨岸超,张建国.多巴反应性肌张力障碍研究进展[J].医学综述,,20(21):-.
[5]TsaoCY.Guaninetriphosphate-cyclohydrolase1-deficientdopa-responsivedystoniapresentingasfrequentfailingin2children[J].Journalofchildneurology,,27(3):-.
[6]LeeWW,JeonBS.Clinicalspectrumofdopa-responsivedystoniaandrelateddisorders[J].Currentneurologyandneurosciencereports,,14(7):.
[7]RoseSJ,YuXY,HeinzerAK,etal.Anewknock-in-mousemodelofL-DOPA-responsivedystonia[J].Brain,,(10):-.
[8]SomaV,MohammedHS,RiyasE,etal.Dopa-responsivedystoniainaten-year-oldgirl[J].JFamilyMedPrimCare,,1(2):-.
[9]DuricG,SvetelM,DzoijcE,etal.Dopa-responsivedystonia[J].Vojnosanitelskipregled,,66(1):29-34.
[10]李劲松.成人型多巴反应性肌张力障碍2例并文献复习[J].中国医药指南,,11(16):-.
[11]SlawekJ,FriedmanA,BoguckiA,etal.Dopa-responsivedystonia:clinicalanalysisof7caseswithdelayeddiagnosis[J].NeurolNeurochirPol,,37(5):-.
[12]RebourR,DelporteL,RevolP,etal.Dopa-responsivedystoniaandgaitanalysis:Acasestudyoflevodopatherapeuticeffects[J].Braindevelopment,,37(6):-.
文献出处：王丽,李庭毅,王小平.成人多巴反应性肌张力障碍误诊分析[J].当代医学,,23(21):45-47.
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