翻译：倒影无痕
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肢体远端无力的诊断和鉴别诊断有哪些？如何根据腿部前部和后部受累程度进一步缩小范围？相关的基因检测又有哪些？最新一期Neurology杂志（1月29日）临床推理病例给我们展示了很好的远端肌病诊断流程，一起学习一下吧。
病史和体格检查患者为40岁白人女性，因“进行性小腿和手部无力15年”就诊。起初，其腿部无力呈不对称性；难以脚尖站立并随后出现双足下垂。多年后，患者难以从坐姿站起并出现爬楼梯困难；随后双膝屈曲呈跪姿。患者为发型师，但因手部无力（使用剪刀困难）于2年前停止工作。发病以来，上述症状进展隐匿，无症状波动。
患者的既往病史无殊，无药物服用史。进一步病史询问显示视觉、吞咽、构音、疼痛、僵硬、感觉及肠/膀胱功能无明显异常。患者否认呼吸困难、肌痛、运动不耐受或肌红蛋白尿。童年发育正常。父母非近亲结婚，无明显神经或肌肉疾病家族史。
体格检查显示身材矮小及身体瘦弱；无痛苦面容，呼吸频率正常；精神状态正常；颅神经检查正常；言语清晰，抬腭对称。
运动系统检查显示腿部远端肌容积减少，包括小腿和胫骨前肌；手臂和腿部肌张力正常；未见肌束震颤；敲击未见肌强直；颈部屈肌肌力4/5级；四肢肌力见表1：①未见不成比例的大脚趾无力，双腿不能完成单腿抬高；②除右侧髌骨和跟腱反射外，反射均为3+。感觉均为正常；协调性正常；步态检查显示跨阈步态。
思考：
1.定位诊断如何？
2.此时建议进行何种检测？
定位诊断和辅助检查该患者似乎具有长期潜在的进行性纯运动综合征，主要包括上肢远端肌肉和腿部近端和远端肌肉。纯运动症状的存在有利于定位于运动神经元、运动神经、肌肉或神经肌肉接头。这种无力似乎并不是严格意义上的神经根性病变，并且无明显上运动神经元的体征。
从前角开始，需考虑的是肌萎缩侧索硬化症（ALS）。经典的ALS不太可能，因为无明显上运动神经元病变的表现。ALS的进行性肌萎缩变异也不太可能，因为临床过程非常长且没有延髓受累、痉挛和肌束震颤[1]。应考虑长期缓慢进展性运动神经元疾病，如成人发病的脊髓性肌萎缩症（SMA）。SMA通常表现为对称的近端无力为主，但患者的肌无力伴反射保留/活跃与SMA不一致。但是，应该记住SMA以远端无力为主[2]。
运动神经病如多灶性运动神经病（MMN）常常表现为远端为主的无力，并且可能在数年内缓慢发展。腿部起病的MMN很罕见[3]。其次，MMN的无力通常符合单神经分布，但该患者非如此。以运动为主的慢性炎症性脱髓鞘神经病有可能，但患者通常会有感觉受累，而且常见深腱反射消失[1]。
神经肌肉接头疾病，如重症肌无力，通常累及面部和延髓肌，近端无力明显于远端无力，无肌肉萎缩，有一定程度的症状波动[1]。
此外，几种肌病可表现为远端无力，如肌强直性营养不良、面肩肱型肌营养不良症（FSHD）和遗传性远端肌病。手臂远端无力与小腿近端无力的组合需考虑散发性包涵体肌病（sIBM），但该病在50岁以下非常罕见，并且通常可见手指屈肌无力[4]。
患者进行了相关检查。颈椎、胸椎和腰骶椎MRI平扫正常；常规生化包括肌酸激酶（CK）为正常；包括GM1抗体、红细胞沉降率、C反应蛋白、抗核抗体和促甲状腺激素在内检查为正常；电生理检查显示右臂和右腿常规神经传导正常；肌电图显示1+纤颤电位、低波幅、短潜伏期、多相运动单位电位伴右臂和腿部早期募集；无肌强直放电。
思考：
1.EMG结果对定位有何指导意义？
2.还要进行哪些检测？
进一步检查EMG结果与肌病一致并且有效地排除了神经病变。虽然在神经源性过程中可见纤颤电位，但需注意的是由于节段性坏死和肌纤维分裂可导致肌病去神经支配，进而引起肌纤维从近端分离。
患者的诊断与肌病最为一致，从小腿前部远端无力开始，导致早期足下垂，然后逐渐进展，累及下肢近端和上肢远端。强直性肌营养不良1型是成人中最常见的远端无力为主的遗传性肌病，但由于多种原因，该患者不太可能。首先，患有这种肌病的患者具有特殊面容，并且临床检查和EMG会显示肌无力，但患者未见上述表现。当指长屈肌和伸膝受累时需考虑sIBM，但该病通常见于老年患者。FSHD可以从腿部远端开始并且为非对称性，但通常累及肩胛骨和近端手臂肌肉，大约90％的病例累及面部[5]。
患者同意进行左侧股外侧肌肌肉活检和基因检测（图1）。心电图和超声心动图为正常。远端肌病谱基因测试为阴性。
图1患者的组织病理学特征。肌肉活检光镜（A和B）和电镜（C和D）图片。A：H＆E染色显示纤维大小改变、肌内膜（白色箭头）和脂肪组织（绿色箭头）增加，但炎症很少。黑色箭头显示的是镶边空泡。B：具有p62和TDP-43阳性包含物的镶边空泡（黑色箭头）。C：10-15nm的核内颗粒状和丝状内含物（白色箭头）。D：含有管状内含物的镶边空泡（红色箭头）。未见蛋白质聚集体、SDH/COX染色比例失调和破碎红纤维，并且主要组织相容性复合物没有广泛表达。
思考：
1.结合临床表现和活检结果，诊断是？
2.活检结果显示镶边空泡有何重要意义？
讨论远端肌病主要是遗传性肌病，导致手臂和小腿远端无力和萎缩[4,5]。散发病例可能无家族史。有些基因与导致肢体肌营养不良的基因共同等位[5]。远端肌病也包括许多肌原纤维肌病。肌原纤维肌病通常具有全身症状，包括心脏和呼吸受累[5,6]。
大多数远端肌病从腿部开始并且主要累及前部或后部，且有很大一部分是重叠的。由于人口基因突变问题，一些肌病具有地区特异性。CK通常对诊断没有帮助，通常为正常或仅略微升高，但Miyoshi（dysferlinopathy）例外，该病通常具有非常高的CK。MRI可以用于缩小基于受累肌肉的鉴别诊断[4,6]。如果怀疑特定的遗传因素，应在肌肉活检前进行基因检测。在选择要测试的基因时，应仔细考虑家族史、种族、发病年龄和发病部位。如果遗传鉴别诊断非常广泛，则首先需要进行肌肉活检。
该患者在症状出现时年龄较小，从远端开始，小腿肌无力前部后部。遗传性远端肌病更可能产生这种模式，包括遗传性包涵体肌病（hIBM），Laing肌病（MYH7突变）和一些肌原纤维肌病。Laing肌病（MYH7突变）通常表现为拇长伸肌和踝关节背屈的不成比例无力，通常会产生一种“大脚趾悬挂”的特征。但该患者MYH7检测正常，排除Laing肌病。
镶边空泡也可见于sIBM，但非特异性且具有广泛的鉴别诊断，包括hIBM、肌原纤维肌病、Udd肌病、Welander肌病、眼咽肌营养不良和一些肢带型肌营养不良[4]。肌原纤维肌病典型的细胞质蛋白聚集在该患者中未观察到。对于该患者，镶边空泡、p62/TDP-43免疫阳性包涵体和电子显微镜下观察到的核内包涵体的组合均与sIBM一致，但炎症程度低和未见主要组织相容性复合物广泛表达与sIBM预期的不一致。总之，远端前部为主的发作、患者年龄和活检考虑更符合hIBM[8]。但sIBM不能被排除，年轻发病且活检时炎症很少的罕见病例也有报道。
hIBM可以与sIBM区分开来，因为后者：①通常见于年龄较大者；②更常见的症状为吞咽困难；③常常涉及股四头肌；④不对称更常见；⑤CK更可能升高；⑥并且在活检查中有更多的炎症/免疫相关变化[4,5,7]。
研究显示hIBM有几种类型[8]。Nonaka肌病（GNE突变）常见于青年患者，常累及远小腿远端前部，常为对称性，很少累及股四头肌[5]。CK通常正常。Desminopathy肌病表型差不对，但其也是一种肌原纤维肌病，具有特征性的活检结果，包括细胞质结蛋白（desmin）聚集（未见于该患者）。在该患者中，基因检测3种已知会导致hIBM的基因（desmin、GNE和VCP）均为阴性。新的hIBM突变经常被发现并且基因治疗在不久将来得到发展[8-10]。临床医生应该了解最相关的基因检测以助准确诊断（图2）。
图2遗传性远端肌病的临床诊断流程。强直性肌营养不良1型（图中未显示）是成人肌病的最常见原因，表现为远端无力起病，应在所有病例中予以考虑。除了Miyoshi、anoctamin5（ANO5）肌病、nebulin（NEB）和telethonin之外，大多数肌病都是常染色体显性遗传或散发性。结蛋白（Desmin）和αβcrystallin(CRYAB)肌原纤维肌病可以是显性或隐性遗传。除Miyoshi和ANO5肌病外，大多数远端肌病肌酸激酶（CK）正常或轻至中度升高。ALS=肌萎缩侧索硬化症;DYSF=dysferlin;FILC=FilaminC;hIBM=遗传性包涵体肌病;LGMD=肢带型肌营养不良;MYOT=myotilin;OPDMD=眼咽部肌营养不良症;ZASP=Markesbery-Griggs肌病。
参考文献：
[1]PrestonDC,ShapiroBE.ElectromyographyandNeuromuscularDisorders:Clinical-ElectrophysiologicCorrelations.Boston:Butterworth-Heinemann;.
[2]TizzanoEF,FinkelRS.Spinalmuscularatrophy:achangingphenotypebeyondtheclinicaltrials.NeuromusculDisord;27:–.
[3]AmatoAA,RussellJA.NeuromuscularDisorders.NewYork:McGraw-HillMedical;.
[4]DimachkieMM,BarohnRJ.Distalmyopathies.NeurolClin;32:–.
[5]PestronkADistalmyopathies.In:WashingtonNeuromuscularHomepage.Availableat:neuromuscular.wustl.edu/musdist/distal.html.AccessedMarch22,.
[6]PalmioJ,UddB.Myofibrillaranddistalmyopathies.RevNeurol;:–.
[7]KazamelM,SorensonEJ,MiloneM.Clinicalandelectrophysiologicalfindingsinhereditaryinclusionbodymyopathy