随着遗传学的发展，大部分重度和极重度感音神经性耳聋的分子发病机制逐渐明确，先天性耳聋一半以上与遗传因素有关，与耳聋相关的GJB2、SLC26A4基因突变和线粒体DNAAG突变最常见，常染色体隐性遗传性聋多表现为重度或极重度语前聋。人工耳蜗植入是一种治疗和康复重度和极重度感音神经性聋的最有效方法,本文介绍了重度和极重度感音神经性聋患者的耳聋分子发病机制，明确其遗传学病因，总结和分析不同遗传性聋患者人工耳蜗植入术后的效果，为通过聋病基因诊断结果初步预测人工耳蜗植入效果奠定基础。
耳聋是困扰人类的最常见的疾病之一。据世界卫生组织估计，全世界有2.5亿人患有中度以上听力损失。年第二次全国残疾人抽样调查显示，我国各类残疾人的总数为万人，其中听力残疾万人，占各类残疾的首位，且每年新增聋儿2～3万名。年一篇关于耳聋致病基因-遗传性耳聋的文献报道，成为遗传性耳聋研究的里程碑。研究推测先天性耳聋一半以上与遗传因素有关，而遗传性聋大部分是重度或极重度感音神经性聋，人工耳蜗植入（cochlearimplantation,CI）是其最有效的治疗和康复方法。遗传性聋因致病基因不同，CI疗效不尽相同，CI术前通过耳聋基因检测，明确耳聋的分子发病机制，有针对性地选择治疗方案，可以初步预测CI的疗效。
1遗传性聋患者人工耳蜗植入的疗效
目前，全世界CI手术例数已逾40万，我国自年开始开展多导CI，现已完成CI手术4万多例。医院耳鼻咽喉头颈外科自年初开展CI，至今本部完成手术例。收集年6月～年6月在该院接受CI的例患者的血样，患者CI年龄为9个月～75岁，平均6.5岁，对上述患者进行重点致病基因GJB2基因突变、SLC26A4(PDS)基因突变、线粒体DNAAG突变基因和GJB3基因突变的检测，发现GJB2基因突变是CI人群的主要致病因素，检出率约26%；其次为SLC26A4基因突变，检出率17.1％；线粒体DNAAG突变检出率约0.5％；GJB3基因突变较少见。不同遗传因素导致的耳聋CI术后康复效果存在较大差异，本文通过回顾这些患者CI植入后的疗效，并查阅相关文献，对已知遗传性聋的分子发病机制及CI术后疗效小结如下：
1.1GJB2基因
GJB2基因编码缝隙连接蛋白Cx26，GJB2基因年被克隆，定位于13q11-12，DNA全长bp，编码区为bp，因其是第一个被发现的导致常染色体隐性遗传性耳聋的基因，故该基因被命名为DFNB1，该基因突变是导致非综合征性聋的主要原因之一。
GJB2基因编码的Cx26与相邻细胞的缝隙连接蛋白组成一个完整的缝隙连接通道，该通道在信号传导和物质交换时起着重要作用，是电解质（尤其是钾离子）、第二信使和代谢产物在细胞间转换的重要通道，钾离子在内耳毛细胞和耳蜗内淋巴液的循环受上述缝隙连接蛋白通道调控。钾离子通过缝隙连接进入血管纹,由中间细胞释放进入血管纹间隙,在此处返回内淋巴[8]。Cx26在人类耳蜗毛细胞高表达，提示GJB2基因突变与耳聋密切相关。致聋原因可能是GJB2基因编码区的突变导致蛋白质翻译过程中的移码突变，产生无功能的蛋白质，影响缝隙连接蛋白的结构，从而影响通道的正常开闭。由于连接通道的异常，使钾离子回流进入内淋巴液的循环受到影响，浓度发生异常改变，达到一定浓度会导致毛细胞钾中*，从而导致感音神经性聋，而且大多数人表现为先天性聋。GJB2相关性耳聋患者的听神经末端正常，有足够的神经节细胞数，因此，此类患者非常适合行CI手术，并且预后效果满意。
1.2SLC26A4（PDS）基因
大前庭水管（largevestibularaqueduct，LVA）是最常见的先天性内耳畸形，导致的耳聋属常染色体隐性遗传非综合征性耳聋（non-syndromichearingloss，NSHL），与SLC26A4基因突变有密切的关系。SLC26A4基因定位于7q31，非综合征性耳聋DFNB4和引起Pendred综合征的SLC26A4基因定位在同一区域，但是DFNB4耳聋有颞骨畸形并不伴有甲状腺异常。SLC26A4基因含21个外显子，开放阅读框架bp，除外显子20外，其它外显子上均分布有突变位点。突变包括错义突变、无义突变、同义突变、移码突变以及大片段的碱基缺失，其中大部分突变是错义突变，可以导致蛋白截短。致聋机制可能是前庭水管异常扩大扰乱了内淋巴循环平衡，内淋巴囊的高渗液反流入耳蜗导致听神经上皮损伤，从而产生感音神经性聋，同时扩大的前庭水管还存在内淋巴囊重吸收功能障碍，导致电解质平衡破坏，内淋巴代谢物聚集也会扰乱耳蜗毛细胞功能。SLC26A4基因突变致聋患者听神经末端正常，有足够的神经节细胞数，故大前庭水管综合征患者适合行CI手术。
1.3线粒体DNAAG
年Prezant等[11]发现氨基糖甙类药物引起的非综合征性耳聋的分子病理基础为线粒体DNA12SrRNAAG点突变，随后与线粒体有关的致病突变不断被发现，现在已知与人类疾病有关的线粒体DNA突变已达种以上，而与耳聋有关的线粒体DNA突变约有18种。线粒体遗传具有母系遗传特性，药物性耳聋以线粒体DNAAG突变为热点，特定人群可因携带该致病突变而发病，根据这一特点可制定预防药物性耳聋的策略，降低药物性耳聋的发病率。有关线粒体DNAAG突变致重度/极重度聋患者行CI的报道显示，耳*性药物主要损伤耳蜗毛细胞，而对耳蜗神经及后通路影响不大，此类患者CI术后效果较好。
1.4OTOF基因
OTOF基因编码otoferlin蛋白，位于2号染色体短臂上2p23.1，在DFNB9基因内可分离出OTOF基因，该基因DNA序列全长含bp个碱基,有4种长短不同的转录变异体,mRNA长度分别为、、、bp，对应编码的蛋白质氨基酸长度分别是、、、个氨基酸。otoferlin是一种含有钙离子结合区域的跨膜蛋白,该基因在细胞膜运输和信号传导方面起重要作用，可能充当钙离子感应器的角色，影响内耳毛细胞带状突触的胞吐作用及神经递质传递，尤其是在内毛细胞上起作用。此基因突变可导致语前极重度耳聋，为常染色体隐性遗传非综合征性听力损失，发病早期可同时伴有听神经病。病变主要累及突触，耳蜗神经未受累，所以CI植入效果好。
1.5CDH23基因
CDH23基因编码钙粘蛋白23，此基因位于10号染色体，定位于10q21-22，可在耳蜗毛细胞和Reissner膜处表达，推测CDH23在毛细胞的作用主要是形成硬纤毛连接和顶端连接,将淋巴机械性压力传进离子通道,使听觉的机械性刺激转换为电化学信号，从而产生听觉。当CDH23基因突变使细胞黏附作用降低时,会影响离子通道的传导功能,无法产生听觉反应，导致耳聋。该基因参与毛细胞静纤毛的侧方连接的发育，其突变导致非综合征性耳聋DFNB12和USH1D。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.6MYO6基因
MYO6基因编码肌球蛋白6，与DFNA22和DFNB37两个基因座相关，该基因定位于染色体的6q13，有32个外显子，此基因全长约70kb，MYO6蛋白在组织中起到膜稳定作用，与毛细胞细胞膜的完整性有关。此蛋白在毛细胞的胞质表达，该基因突变可导致毛细胞静纤毛在基底部融合，基因纯合突变可导致先天性极重度非综合征性耳聋。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.7MYO7A基因
MYO7A基因编码肌球蛋白7A，该基因有49个外显子，编码个氨基酸。MYO7A基因编码非传统的肌球蛋白，该蛋白是一种马达分子，结构上包含保守的、可以向肌动蛋白丝运动的头部。它们尾部具有高度趋异性，限定了尾部与不同的大分子结构物质相结合，并将其运送到相对应的肌动蛋白丝，从而完成输送物质的功能。此蛋白多在内耳和视网膜的上皮组织中表达。研究推测毛细胞束的外形依赖于MYO7A、Harmoninb和CDH23蛋白构成的功能单元，MYO7A蛋白沿着发育中的静纤毛的肌动蛋白核运送Harmoninb，Harmoninb则将CDH23锚在静纤毛微丝上，三者的相互作用确保了静纤毛的内聚性。MYO7A基因突变与Usher综合征（耳聋-眼盲综合征）1B型、常染色体隐性遗传性聋DFNB2、常染色体显性遗传性聋DFNA11相关。此基因突变导致的耳聋人工耳蜗植入术后效果良好。
1.8KCNQ1基因
KCNQ1基因编码蛋白为“钾离子电压门控通道蛋白亚家族KQT成员1”，编码的KCNQ1蛋白分布于内耳血管纹边缘细胞的顶膜。该基因位于染色体21q22.1-22.p11.5，KCNQ1是参与维持耳蜗钾离子代谢的重要通道，维持耳蜗电位，该基因突变导致钾离子不足而使内淋巴电位下降和消失,引起毛细胞的去极化障碍,导致I型Jervell和Lange-Nielsen综合征，又称为先天性聋及功能性心脏病，表现为先天性耳聋和长QT综合征。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.9TMC1基因TMC1（transmembranechannel-like1）基因定位于9q21.12，基因组包括个碱基对、24个外显子，该基因突变与DFNA36、DFNB7和DFNB11相关。该基因编码的蛋白功能不明，在鼠类该基因突变可导致毛细胞退行性改变，因此被认为在出生后毛细胞的发育或维持中发挥作用。TMC1基因突变既可引起常染色体隐性遗传性聋（DFNB7和DFNB11），也可引起常染色体显性遗传性聋（DFNA36），表现为渐进性听力损失。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.10COCH基因
COCH基因是凝集因子C同族体，是唯一伴前庭症状的常染色体显性遗传非综合征性耳聋基因。该基因编码Cochlin蛋白。该蛋白的具体功能尚不清楚，但免疫组织化学研究揭示该蛋白仅表达于中胚层起源的组织中，如膜蜗管中的螺旋韧带、螺旋缘、骨螺旋板通道，神经外胚层组织衍生的组织则缺乏Cochlin蛋白的表达。此外前庭迷路中的感觉上皮和壶腹嵴下的纤维细胞和间质亦高表达Cochlin蛋白。此基因突变可导致非综合征性耳聋DFNA9，好发年龄为40～50岁，听力损失常以高频为主，呈渐进性下降，并可伴随前庭功能异常。此类遗传性聋患者的蜗管和前庭神经有粘多糖沉积，从而导致树突纤维的退行性变。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.11LOXHD1基因
LOXHD1基因编码蛋白“脂氧化酶同源结构域包含蛋白1”，此蛋白在钙离子跨膜转运、感知机械刺激和声电转化等生理过程中发挥作用。如此基因突变可导致耳聋，表现为儿童期和青少年期轻到中度的中-高频听力下降，后期也发展成重度/极重度耳聋。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.12MYO15A基因
MYO15A基因编码肌球蛋白15A，此蛋白主要在毛细胞肌动蛋白组织中发挥至关重要的作用；该蛋白与whirlin相互作用，并将后者移至静纤毛的顶端连接。该基因突变导致常染色体隐性遗传性非综合征性耳聋。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.13TECTA基因
TECTA基因编码蛋白为tectorin，该蛋白是盖膜的细胞外蛋白中的一种，并在耳蜗和前庭系统的耳石膜中表达。其基因突变可导致常染色体显性遗传性非综合征性耳聋或常染色体隐性遗传性非综合征性耳聋。纯合突变可导致语前聋，耳聋程度为重度或极重度耳聋，杂合突变可导致稳定型或渐进性听力下降。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.14ACTG1基因
ACTG1基因编码ACTG1蛋白，该蛋白属于肌动蛋白家族，该家族是高度保守的细胞支架蛋白，在几乎所有的真核细胞生物活动中发挥重要作用。细胞的分化、运动、胞饮、产生收缩力以及细胞形态的维护均依赖于肌球蛋白Actin。根据表达模式，肌球蛋白分为几种异构体，如表达在横纹肌和平滑肌上的肌肉肌动蛋白ACTA1和ACTA2，而细胞质中非肌肉肌动蛋白ACTG1和ACTB在所有细胞中均有表达。该基因定位17q25.3，基因突变导致Baraitser-Winter综合征（一组以特殊颅面结构、眼缺损和神经元迁移缺陷为特点的一组症候群）和DFNA20/26。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.15TMPRSS3基因
跨膜丝氨酸蛋白酶3(transmembraneproteaseserine3，TMPRSS3)是迄今为止发现的第一个致聋的蛋白酶，位于染色体21q22.3，跨度约24kb，它由13个外显子组成，外显子从44bp(外显子7)到bp(外显子13)大小不等，基因编码蛋白为跨膜丝氨酸蛋白酶3，此蛋白属于II型跨膜丝氨酸蛋白酶家族，常在螺旋神经节、血管纹和Corti器中表达，但其功能尚未知。TMPRSS3基因缺陷是遗传性耳聋DFNB8/10的遗传基础，该基因突变导致患者重度／极重度耳聋，但发病年龄、严重程度和进展速度不尽相同。人工耳蜗植入术后效果良好。
1.16MYH9基因
MYH9基因编码蛋白为MYH9，该蛋白为肌球蛋白复合体的组成成分。MYH9对维持T细胞的形态非常重要，而与突触的结构无关，T细胞抗原识别受体（T-cellreceptor,TCR）诱导MYH9基因多聚化结构域磷酰化提示肌动蛋白在T细胞识别抗原的“终止”反应中发挥关键作用。MYH9突变与多种疾病相关，除可以引起DFNA17外，还可以引起Epstein综合征、费希特纳综合征(家族性血小板减少症)、巨血小板减少症合并渐进性感音神经性耳聋、梅-海二氏异常以及塞巴斯坦综合征(异常血小板减少症)，这些综合征是一类少见的常染色体显性遗传病，以血小板减少、血小板体积增大、中性粒细胞包涵体为临床特点，同时可伴有听力减退、白内障、肾功能损害等。人工耳蜗植入术后效果不确定。
1.17POU3F4基因
POU3F4基因是X染色体上唯一已克隆的非综合征性耳聋相关基因，POU3F4基因编码蛋白为“POU结构域3类转录因子4”，此蛋白在耳蜗形态发育中发挥重要作用。POU3F4转录因子由个氨基酸构成，其中第～位氨基酸构成特异结构域，同时第～位氨基酸构成同源结构域，上述两个区域通过15个氨基酸连接。此基因突变可导致X连锁遗传性耳聋，表现为渐进性感音性耳聋，如伴镫骨固定也可导致传导性聋；患者内听道异常扩张，内听道与内耳之间异常沟通，术中可出现脑脊液“井喷”现象。人工耳蜗植入术后效果不确定。
1.18PCDH15基因
PCDH15基因编码蛋白为原钙粘蛋白15，该基因定位于10q21.1，是钙粘蛋白家族成员，编码结合膜蛋白质类，调节细胞间的粘附作用。此蛋白在内耳发育中发挥重要作用，可能参与构成内耳的顶端连接。CDH23和PCDH15这两种钙粘蛋白与耳聋的遗传模式相关，两者可相互作用构成顶端链接和连接静纤毛的胞外丝，影响机-电转导通道。此基因突变可导致DFNB23、USH1F和Usher综合征1D/F，表现为先天性极重度感音神经性聋，可伴前庭功能丧失和进展性视网膜色素变性。人工耳蜗植入术后效果不确定。
1.19CHD7基因
CHD7基因编码蛋白为“染色质域解旋酶DNA结合蛋白7”，其定位于8q12.2，是一种转录调节子，此蛋白在内耳发育中发挥重要作用，与Charge综合征和低促性腺素功能减退症伴或不伴失嗅综合征有关。此基因突变可导致内耳畸形、后鼻孔闭锁、先天性心脏病、泌尿生殖系统异常、视网膜畸形和发育迟缓等。人工耳蜗植入术后效果差。
1.20IMM8A基因
IMM8A基因编码蛋白为“线粒体内膜输入移位酶亚单位Tim8A”。该基因突变可导致Mohr-Tranebjaerg综合征，症状表现为隐性神经退行性变综合征，首发症状为儿童期进展性语后感音神经性聋，随后可出现一系列多神经系统病变。人工耳蜗植入术后效果差。
1.21PLVK基因
PLVK基因编码蛋白Pejvakin，此蛋白在螺旋神经节神经元表达，可能参与动作电位传导或胞内运输。此基因突变可导致听神经病。因其病变部位常不位于内毛细胞或突触，人工耳蜗植入术后效果差。
1.22Waardenburg综合征相关基因Waardenburg综合征（Waardenburgsyndrome,WS）是年荷兰眼科及遗传学医师Waardenburg首先在文献提出的一种新的症候群病患，是2号染色体的畸变。有６种基因与ＷＳ有关：PAX3、MITF、SNAI2、EDNRB、END3和SOX10。其中PAX3、MITF、SNAI2、SOX10是转录因子，EDNRB和END3是信号分子。WS又称内眦皱裂耳聋综合征或耳聋白发眼病综合征，通常以感音神经性聋及虹膜、头发和皮肤的色素分布异常为主要特征，又称听力-色素综合征，但是对视力却没有影响。人工耳蜗植入术后效果良好。
2展望
2.1完善遗传性聋的病因学研究，提高CI的康复疗效
目前关于遗传性聋人工耳蜗植入术后康复的研究有很多不足之处。耳聋的遗传学病因并未完全明确，约44%的CI患者为常染色体隐性遗传性耳聋,加上其他遗传性聋，理论上遗传性耳聋的发生率占整个耳聋人群的60%左右，还有10%左右的患者需要进一步研究。遗传性聋患者通过CI进行听觉和言语康复，大部分取得了较好疗效，但也有效果差或无效的，需要进一步分析疗效差异的原因，同时进一步提高人工耳蜗的性能，以适应各种分子发病机制的遗传性耳聋患者。CI还有很多局限性，如CI虽然能够解决很多遗传因素所致听力障碍问题，但昂贵的费用和部分患者植入后效果不佳，令许多患者及家庭难以接受，因此也需要寻找其他有效的治疗感音神经性聋的方法，如干细胞移植、毛细胞再生和耳聋基因治疗。
2.2积极探索遗传性聋的预防策略和精准医学治疗
积极预防是解决遗传性聋这一难题的有效途径，在遗传性耳聋胚胎植入前诊断（preimplantationgenediagnosis，PGD）技术出现之前，一般选择在孕11～22周抽取羊绒毛膜及羊水或胎儿脐带血进行耳聋基因产前诊断。PGD是指在人工辅助生殖的过程中，对人工体外受精的卵裂球或囊胚进行活检和遗传学分析，从中选取遗传学正常的胚胎进行移植，从而获得健康下一代的过程，即俗称的第三代试管婴儿。曾有一例SLC26A4致聋基因携带者的夫妇通过PGD成功生育听力正常双胞胎的报道，此例将目前国际上最先进的单细胞全基因组扩增技术（multipleannealingandlooping-basedamplificationcycles，MALBAC）和下一代测序技术首次联合应用于遗传性耳聋PGD。该项技术的优点是：可以均衡扩增早期胚胎的微量组织，在诊断单基因遗传性耳聋的同时对全部染色体进行精密扫描，精确诊断胚胎是否携带致聋基因，并全面排除胚胎染色体疾病；耳聋基因诊断的同时可以利用全基因组二代测序的方法进行染色体非整倍体和拷贝数变异(copynumbervariations，CNVs)检测，能够识别染色体微小片段异常，不但能够检出和避免唐氏综合征等常见染色体异常导致的出生缺陷，同时筛选排除复杂染色体片段缺失、重复的胚胎，尽可能避免因染色体异常导致的植入后流产和胎停育，提高植入成活率。目前国际最先进的MALBAC技术，可提高扩增DNA产物均一性，避免基因片段丢失造成的误诊，技术偏倚性低，灵敏度高，适合用来检测单基因病。此外，感音神经性聋的精准医学治疗——基因治疗也是研究的热点，但目前处于动物实验阶段，相信将来此领域会取得突破，使人类耳聋的基因治疗成为可能。
综上，遗传性耳聋（重度/极重度感音性聋）患者接受CI及听觉言语康复训练后，大部分取得了好的疗效，康复效果与致聋基因不同有关；在积极进行CI康复遗传性聋的同时，应积极探索遗传性聋的精准医学治疗和预防策略。
后记：
本文原文已由作者刊发于《中国听力语言康复科学杂志》.14(1).1-6，欢迎查阅！
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