最近，小李医生又碰到一个比较棘手的病例，2床的小伙无系统性疾病，无用药史，无过多含嘌呤食物摄入，这样一个年轻的“三无”人员，怎么会被高尿酸血症（HUA）和痛风盯上？
经上级医师提醒，仔细询问家族史后得知，小伙的父亲患有HUA、痛风、尿*症，做过肾移植手术。同时，4代亲属中每代均有人确诊HUA、痛风和肾功能不全。
小李医生焕然大悟：青年患者，有强烈家族遗传倾向，需警惕是否为原发性HUA和痛风。下面小李医生带大家一起学习下何为原发性HUA和痛风。
HUA和痛风属于多基因病，有家族聚集的特性。目前研究认为其发病受主效致病基因、修饰基因和外界环境因素三者互相影响。本文主要介绍有哪些基因导致原发性HUA。
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致尿酸排泄减少的基因突变
常染色体显性肾小管间质性肾病（autosomaldominanttubulointerstitialkidneydisease,ADTKD）是一组以肾功能进行性下降为特征的罕见常染色体显性遗传疾病[1]。依据KDIGO共识报告提出，包括家族性青少年高尿酸血症性肾病（familialjuvenilehyperuricemicnephropathy,FJHN）和髓质囊性肾病（medullarycystickidneydisease,MCKD）等[2]，其中有几种类型可引起原发性HUA和痛风。
1、UMOD基因突变引起的ADTKD（ADTKD-UMOD）
ADTKD-UMOD又称MCKD2、FJHN1，是最常见的ADTKD亚型[3]，最常见特征为早发痛风和慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）。患者可在青少年期发作痛风，这是由于尿酸排泄减少所致，也可偶然发现血肌酐升高或进行性CKD。
尿检无明显蛋白尿和血尿，泌尿系超声提示肾脏大小正常，若为CKD晚期可见肾脏萎缩，还可能存在肾囊肿。肾脏活检可发现非特异性肾小管间质纤维化（此类患者行肾脏活检无诊断意义）。此类患者发生CKD的年龄跨度大，可为20-70岁。多数患者有明确痛风和遗传性肾病家族史。治疗方面，主要包括降尿酸治疗及CKD的治疗，降尿酸治疗可选择别嘌呤醇或非布司他。
2、REN基因突变引起的ADTKD（ADTKD-REN）
ADTKD-REN又称FJHN2，在ADTKD的病因中最少见[4]。除CKD、HUA和痛风外，有低肾素表现，包括血压正常低值或低血压、高钾血症、肾前性氮质血症、低增生性贫血。患者HUA可于儿童期出现，之后在成年早期发作痛风。此类患者除治疗HUA、痛风和CKD外，还可应用氟氢可的松和高钠饮食治疗[5]。
3、肝细胞核因子-1-β(HNF1β)基因突变引起的ADTKD
HNF-1-β基因突变导致的表现差异较大[6]，一些突变携带者没有临床症状，而另一些家族成员可能出现多种症状。包括青年发病的成年型糖尿病（maturityonsetdiabetesoftheyoung，MODY）5型（MODY5）、HUA、肾脏囊性病变、肾功能不全、低镁血症、无症状性肝功异常等。治疗包括上述症状的对症治疗。
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致尿酸生成增多的基因突变
1、次*嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）基因
HPRT基因编码HPRT，是嘌呤代谢补救合成途径中的关键酶，该点基因突变可引起HPRT活性部分或完全缺失。其中Lesch-Nyhan综合征为HPRT完全缺失所致，是一种复杂的X连锁隐性遗传疾病[7]。HPRT完全缺失导致尿酸生成显著增多和HUA，严重者可导致痛风发作。其他症状包括生长发育延迟、精神发育迟滞、锥体外系和锥体运动系统症状（如舞蹈症、手足徐动、痉挛、肌张力减退等）；患者还会发生自残行为。
而HPRT部分缺失可表现为无或轻度神经系统损害的痛风，称为Kelly-Seegmiller综合征或HPRT相关性痛风[7]。治疗需要内分泌科、神经内科、心理科共同进行。
2、磷酸核糖焦磷酸合成酶PRPS基因
PRPS基因编码PRPS，是嘌呤核苷酸从头合成途径的关键酶，PRPS活性过高也将导致尿酸生成增多，造成HUA。PRPS有3种亚型，分别由PRPS1、PRPS2和PRPS3基因编码。其中PRPS1活性增加与HUA和痛风相关，其表型多种多样，轻症可仅有HUA，随后出现痛风性关节炎，严重者可同时伴有神经发育迟滞、肌张力减低、共济失调和感觉性听力丧失[8]。治疗亦需要内分泌科、神经内科等共同进行。
3、葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）基因
G6Pase基因编码G6Pase，G6Pase缺乏症又称vonGierke病，是糖原累积病（glycogenstoragedisease,GSD）的一种亚型，是一种常染色体隐性遗传病。它是首个发现由酶缺乏引起的GSD，因此命名为GSDⅠ型。
患者多于3-6月龄时出现肝肿大、低血糖的症状和体征（例如抽搐）、生长发育不良和“玩偶样”面容。其他临床表现包括HUA、高脂血症、高乳酸血症／乳酸酸中*、反复细菌感染、肌张力减低、贫血、癫痫、炎症性肠病等[9]。因GSDⅠ型为多系统累积，因此其治疗需要多学科协作进行，包括口服玉米淀粉预防低血糖、降尿酸、调脂、治疗骨质疏松、抗癫痫、升血、抗炎等，严重者需行肝移植手术治疗。
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其他致病基因
除上述相关基因外，对原发性HUA及痛风进行的一系列全基因组关联分析（Genome-wideassociationstudy,GWAS）及项Meta分析[10,11]发现影响尿酸水平的单核苷酸的多态性（SingleNucleotidePolymorphisms，SNP）位点主要分布于9个基因上，分别为SLC2A9、ABCG2、SLC17A1、SLC22A11、SLC22A12、SLCl6A9、GCKR、LRRC16A、PDZK1，其中SLC2A9、ABCG2与痛风相关。此外，还有新的相关基因位点被不断挖掘和证实。
总结
在HUA和痛风患者中，除了常见的饮食、药物等原因，还存在原发性因素。原发性痛风的致病基因多种多样，且受多重因素影响，应仔细询问患者生活饮食习惯、起病情况、临床特征及家族史，考虑是否存在遗传因素。原发性痛风的确诊依赖于基因监测，遗传性HUA和痛风多合并肾功能损害，部分患儿可合并神经系统、血液系统、消化系统等多系统损害，造成生长发育迟滞等并发症，应及早治疗，进行生活习惯干预，多科协作诊疗，保护脑、肝、肾等多脏器功能，改善预后，延缓疾病的进展。
作者：饶翀
责编：Jane
参考文献
[1]BleyerAJ,HartPS,KmochS.Hereditaryinterstitialkidneydisease.SeminNephrol;30:.
[2]EckardtKU,AlperSL,AntignacC,etal.Autosomaldominanttubulointerstitialkidneydisease:diagnosis,classification,andmanagement--AKDIGOconsensusreport.KidneyInt;88:.
[3]HartTC,GorryMC,HartPS,etal.MutationsoftheUMODgeneareresponsibleformedullarycystickidneydisease2andfamilialjuvenilehyperuricaemicnephropathy.JMedGenet;39:.
[4]ZivnáM,H?lkováH,MatignonM,etal.Dominantreningenemutationsassociatedwithearly-onsethyperuricemia,anemia,andchronickidneyfailure.AmJHumGenet;85:.
[5]BleyerAJ,ZivnáM,HulkováH,etal.Clinicalandmolecularcharacterizationofafamilywithadominantreningenemutationandresponsetotreatmentwithfludrocortisone.ClinNephrol;74:.
[6]VerhaveJC,BechAP,WetzelsJF,NijenhuisT.HepatocyteNuclearFactor1β-AssociatedKidneyDisease:MorethanRenalCystsandDiabetes.JAmSocNephrol;27:.
[7]TorresRJ,PuigJG.Hypoxanthine-guaninephosophoribosyltransferase(HPRT)deficiency:Lesch-Nyhansyndrome[J].OrphanetJRareDis,,2:48.
[8]MittalR,PatelK,MittalJ,etal.AssociationofPRPS1MutationswithDiseasePhenotypes[J].DisMarkers,,:.
[9]RakeJP,VisserG,LabruneP,etal.GlycogenstoragediseasetypeI:diagnosis,management,clinicalcourseandout