脊髓延髓肌萎缩症(SBMA)又称Kennedy病，是一种晚发的X-连锁隐性遗传性神经系统变性疾病，主要累及下运动神经元、感觉系统和内分泌系统，主要临床表现为肢体近端进行性肌无力、肌萎缩和真性球麻痹。SBMA是一种独特的多聚谷氨酰胺(polyQ)病，由配体依赖的雄激素受体(AR)基因突变所致，近年来对其分子发病机制的认识已取得了较大进展，为潜在治疗靶点的确定提供了理论依据。现对该病的诊断和治疗进展进行综述如下。诊断SBMA是一种单基因遗传病，中年起病，病程进展缓慢，致残率高，平均确诊时间约为6～12年，早期诊断及与肌萎缩侧索硬化(ALS)的鉴别诊断尤为重要。临床特征SBMA主要影响成年男性，女性携带者一般无临床症状，女性纯合子仅出现亚临床表现，多数患者出现言语不清，可伴有男性乳房女性化、睾丸萎缩、高胆固醇血症、糖尿病等内分泌紊乱表现，以及额颞叶认知功能障碍。Morimoto等通过内镜评估发现，80％的SBMA患者存在吞咽功能障碍，但症状较ALS患者轻。SBMA的首发症状多为肌震颤、频繁的肌痛性痉挛、男性乳房发育及非特异性早熟。而我国确诊的SBMA患者则多因肢体无力就诊。生化检查约80％的SBMA患者出现血清肌酸激酶(CK)升高，且CK升高多见于临床症状出现前数年。SBMA患者血清睾酮降低，还可出现血丙氨酸转氨酶、乳酸脱氢酶、尿酸、三酰甘油、低密度脂蛋白以及空腹血糖水平升高。神经电生理检查肌电图常呈广泛脊髓前角细胞损害，可出现巨大电位；神经传导速度正常或减慢；复合运动动作电位(CMAP)和感觉神经动作电位的波幅下降，且后者异常较前者更常见。尽管多数患者就诊时未诉感觉异常，但肌电图常提示感觉神经存在髓鞘和轴索损害。舌肌压力测量能够反映SBMA患者的吞咽功能，且舌肌压力下降多出现在患者主观意识到吞咽困难之前，因此舌肌压力测量可作为SBMA的一种新型生物标志，并适用于早期检测。影像学检查弥散张量成像分析发现，SBMA患者脑干部分各向异性值降低，MRI显示白质有广泛改变，应用全脑体素的形态测量学显示额叶、小脑和脑干背部白质萎缩，提示中枢神经系统中的白质存在整体性的微小改变，未见萎缩的主要运动皮质区同样存在部分各向异性降低，可能与运动皮质的重组有关，但大脑的各区域中，仅脑干的各向异性值降低与患者的年龄或疾病的耐受力有关。基因分析SBMA是由位于Xqll-12的AR基因第一号外显子中CAG重复序列异常扩增所致。CAG异常扩增长度与发病年龄和起病症状有关，与疾病的进展无关。与其他突变基因重复扩增的疾病相似，SBMA亦呈现“遗传早现”现象，重复拷贝数在传代过程中不断增加，导致发病时间逐代提前，症状逐代加重。年欧洲神经科学联合会指南将CAG重复序列数目≥35次作为诊断SBMA的依据。目前检测CAG重复扩增的方法中，应用最多的是PCR产物测序，这项技术复杂且耗时。毛细管电泳法具有简便、可靠、高通量的特点，但价格较昂贵。使用半定量的微芯片电泳对SBMA患者进行基因检测，更加方便，并且可用于大量样品的筛选。鉴别诊断ALSALS多为常染色体显性遗传，极少数为X连锁遗传，患者表现为上下运动神经元均有不同程度受累，而SB-MA只累及下运动神经元，并呈对称性发展。ALS病情较SB-MA进展快，最终多因呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染死亡，中位生存期为几个月到数十年。此外，ALS无雄激素不敏感表现，结合基因检测、电生理、生化、影像学方法可鉴别。进行性肌萎缩(PMA)PMA是一种遗传性下运动神经元疾病，常累及颈髓，多以单侧肢体远端肌无力、肌萎缩起病，并逐渐向近端进展。与SBMA不同点在于，PMA患者延髓受累较少见，肌电图检查可见远端CMAP波幅明显下降，感觉神经传导测定常表现为正常。SBMA由于较多累及近端肌肉，其远端CMAP多处于正常范围，而感觉神经动作电位的波幅下降。成人型脊髓性肌萎缩症(SMA)成人型SMA以常染色体隐性遗传为主，病变主要累及脊髓前角运动神经元，以四肢近端肌无力、肌萎缩为主要表现。但前者女性也可发病，较少呈X一连锁隐性遗传，且无男性乳房女性化等内分泌改变和感觉受累的症状，基因检测是鉴别诊断的关键。其他其他的polyQ病如Huntington舞蹈病、脊髓小脑共济失调等，神经变性疾病如肌营养不良、线粒体疾病，免疫因素如重症肌无力、多发性肌炎等引起的肢体无力，均应与SBMA相鉴别。治疗对SBMA的治疗，目前尚无特殊方法，但可以针对本病的发病机制进行综合干预治疗，主要的治疗途径有以下几类。抑制异常转录的靶向治疗本病由于X染色体上AR基因中的CAG重复序列增多导致AR蛋白polyQ链延长，因此调节polyQ—AR的转录水平将有效减少突变蛋白*性。组蛋白乙酰化是启动目的基因转录的关键步骤。目前多种组蛋白去乙酰酶抑制剂已被用于polyQ病治疗的研究中，如丙戊酸盐、丁酸钠、丁酸苯酯等，对SBMA转基因小鼠使用丁酸盐治疗，可明显改善症状和改变组织病理学表型。应用去乙酰化酶1使AR去乙酰化的靶向治疗，可减少polyQ—AR聚集和*性作用，从而保护运动神经元，可能比长期使用去雄激素治疗，不良反应更少，安全性更高。调节翻译后修饰的靶向治疗调控热休克蛋白的靶向治疗替普瑞酮是一种无*的抗溃疡药，能有效地诱导热休克蛋白(Hsp)在包括中枢神经系统的各种组织中表达。该药通过激活热休克因子，上调Hsp70水平，抑制polyQ—AR核内聚集，从而改善SBMA转基因小鼠的神经肌肉表型。另外，Hsp90抑制剂格尔德*素、17一AAG、17一DMAG等可通过增加错误折叠蛋白的降解，改善SBMA小鼠的神经肌肉表型。然而Hsp90抑制剂目前常用于抗肿瘤治疗，其不良反应重，并且稳定性差，因此寻找和开发新型Hsp90抑制剂可作为SBMA治疗的一个研究方向。热休克应激反应诱导剂——arimoclomol，过去被用于研究ALS的治疗。Malik等发现，在ARl00小鼠模型的肌萎缩症状开始出现时口服arimoclomol，能上调神经营养因子、血管内皮生长因子在脊柱和四肢肌肉的表达水平，减少运动神经元变性，增加功能性运动单位的存活，减少肢体肌肉萎缩。促进AR磷酸化的靶向治疗胰岛素样生长激素1和一种存在于*豆中的异*酮类药物——染料木*酮，能够使AR磷酸化，缓解SBMA转基因小鼠的行为异常，改变脊髓和肌肉病理表型，减少单体及高分子量的polyQ—AR在体内聚集，长期口服染料木*酮治疗可能延缓SBMA疾病进程。减少配体依赖的靶向治疗在SBMA症状开始后使用手术或化学阉割的方法可降低SBMA小鼠血清睾酮水平，改善症状。通过促性腺激素释放激素类似物(如亮丙瑞林)治疗可减少睾酮释放，全血睾酮水平较高和疾病持续时间10年的患者经亮丙瑞林治疗效果更好。度他雄胺可抑制5α-还原酶活性，阻止睾酮向双氢睾酮转化，改善患者肌力。使用度他雄胺组与同龄对照组相比，起病年龄平均延迟5年。氟他胺是一种非类固醇类的AR拮抗剂，主要用于前列腺癌的治疗。Johansen等在SBMA动物出生前使用氟他胺治疗后，动物的死亡率降低，提示氟他胺可对抗poly—AR围产期*性，调控疾病表型。此外，抗雄激素药物比卡鲁胺、选择性AR调节剂RTI-及RTI-b等均可通过调节氨基末端/羧基末端相互作用，从而减少polyQ—AR聚集和阻断polyQ—AR在大部分运动神经元中的雄激素依赖活性。调节AR聚集和核内包涵体形成的靶向治疗poly—AR转化为微聚体沉积与其蛋白*性有关，从生姜、咖喱中萃取的化合物ASC—J9可减少polyQ-AR与AR调节因子70的相互作用，进而减少poly—AR在细胞内聚集，改善SBMA小鼠的疾病表型。褪黑素能够使poly—AR由有*的纤维状低聚体转化为野生型AR的环状低聚体后沉积，降低poly—AR的*性。核内包涵体形成作为polyQ病的应答反应，能够减少神经元的突变蛋白。化合物B2能增加polyQ—AR在核内包涵体的沉积，而不改变其配体诱导的聚集反应、polyQ—AR的表达或亚细胞分配，提示其可能成为SBMA治疗的一种新药物。增强AR降解的靶向治疗研究发现组蛋白去乙酰酶6、海藻糖、雷帕*素可通过激活自噬，促进polyQ—AR降解，改变SBMA神经变性表型。尽管雷帕*素已用于治疗移植排斥和神经胶质瘤，但其较大的*性作用使该药不宜用于SB—MA等慢性进展疾病的治疗。改善线粒体功能障碍的靶向治疗Ranganathan等发现环孢素A能通过减少线粒体膜通透性，抑制其去极化，从而抑制polyQ—AR的表达。使用抗氧化剂辅酶Q及艾迪苯醌治疗能抑制活性氧水平的升高，抑制polyQ—AR的表达。然而这些与线粒体功能障碍相关的靶向治疗药物，在动物模型中是否有效还有待进一步研究。其他具有潜在作用的治疗Minamiyama等通过显微分析SBMA转基因小鼠的脊髓组织，发现poly—AR可使基因编码降钙素基因相关肽的表达上调，从而激活NK通路，导致神经元受损，降钙素基因相关肽的抑制剂那拉曲坦能够显著改善SBMA小鼠的疾病表型。克伦特罗，又名瘦肉精，是一种β2受体激动剂，同时具有骨骼肌合成作用。Querin等观察20例SBMA患者口服克仑特罗(0.04mg/d)12个月后发现，与基线值相比，患者的6min步行距离及用力肺活量均增加，且服药期间未见明显的不良反应，仅出现血CK水平升高？血CK升高可能是β2受体激动剂引起的肥大纤维兴奋所致。对SBMA的治疗方案也可考虑其他的阻受体激动剂，如沙丁胺醇等。此外，一类非特异性拟交感神经药物同样可作为未来研究的对象。展望迄今对SBMA的诊治认识尚不足。临床对有阳性家族史或临床怀疑为SBMA的患者均应进行基因测序，阻断SBMA在家系中遗传及降低漏诊误诊的可能，对已确诊为SBMA的患者应进行长期随诊观察。SBMA的发病机制是当前国内外研究的热点，针对上述潜在治疗靶点的药物正在不断研发中。作者：广州医院神经科学研究所李昕雨，刘柳，詹丽璇，徐恩
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