患者女性，32岁。因右下肢不自主运动1年余、渐进性加重1个月，于年3月26日入院。患者1年前无明显诱因出现右下肢震颤，尤以情绪激动时明显；6个月前出现左下肢运动受限，表现为左下肢拖曳步态，以快走、转弯、遇障碍物、人多等情况下运动速度减慢明显并易跌倒。病程中无其他伴随症状。医院考虑“震颤”，予普萘洛尔（具体剂量不详）治疗，症状无改善，遂至我院就诊，根据患者主诉及医院诊断以“锥体外系疾病”收入院。自发病以来，精神一般，大小便正常，饮食可，睡眠一般，多梦、呓语，无乱喊乱叫，睡眠中无手舞足蹈等症状，体重无明显变化。既往身体健康，无其他病史。已婚，育有1子；其表兄及表姐亦存在类似病史，父母非近亲婚配，父亲因交通事故死亡，母亲身体健康，余个人史及家族史无特殊。入院后体格检查：神志清楚，语言流利，面部表情稍减少；双侧瞳孔等大、等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，未见K-F环。肢体联带动作减少，四肢肌力5级，双下肢肌张力稍增高，以右下肢明显；右下肢静止性震颤，活动后减轻；双侧快复轮替动作稳准，对指动作无异常；右足击地动作较左足迟缓，左侧跟-膝-胫试验稳准，因右下肢震颤干扰未行右侧跟-膝-胫试验；右下肢呈不自主运动，稍拖曳，左下肢正常；双侧浅感觉对称，左下肢腱反射活跃，右下肢亢进，右侧踝阵挛阳性。辅助检查：血常规、血液生化指标、免疫相关检验及血清铜蓝蛋白（CP）均于正常值范围。肌电图、胸部CT、腹部彩超，以及头部、腰椎、胸椎MRI平扫均无异常，头部扩散张量成像（DTI）提示左侧大脑半球白质纤维束稍减少（图1）。震颤分析提示伸肌和屈肌交替收缩，频率6.90次/min。根据上述检查结果，高度怀疑锥体外系疾病；帕金森病。为明确致病基因，经患者及其母和其子知情同意，分别采集3人外周静脉血各2ml，进行特定基因外显子捕获（Solexa）测序，患者表兄和表姐拒绝接受基因检测。经上海昂朴生物科技有限公司检测，结果显示，患者存在Parkin基因外显子6c.GC（p.GlyArg）和外显子7c.-2AG，以及LRRK2基因外显子48c.GA（p.GlyArg）突变，其母、其子均存在Parkin基因外显子6c.GC（p.GlyArg）和LRRK2基因外显子48c.GA（p.GlyArg）突变（图2）。根据基因检测结果，确诊为LRRK2和Parkin基因罕见位点突变的早发性帕金森病。予多巴丝肼（美多芭）mg/次、3次/d口服，共住院7d，出院后予原剂量多巴丝肼治疗。出院15d后上述症状消失，出院后约1个月因自行停药震颤症状复发，再次予多巴丝肼mg/次、3次/d治疗，门诊随访至今。
讨论
本文患者呈慢性病程，逐渐进展，无*物接触史，以静止性震颤和肢体精细运动灵活性下降为主要表现，头部MRI无明显异常，震颤分析提示伸肌和屈肌交替收缩，频率6.90次/min，支持帕金森病震颤；基因检测显示Parkin基因存在2个杂合突变位点，即Parkin基因外显子6c.GC（p.GlyArg）和外显子7c.-2AG，而LRRK2基因有1个杂合突变位点，即LRRK2基因外显子48c.GA（p.GlyArg）突变，均为可能的致病基因。其中，Parkin基因外显子7c.-2AG和LRRK2基因外显子48c.GA（p.GlyArg）均为数据库未报道位点，为国内外首次报道。患者其母、其子也存在Parkin基因外显子6c.GC（p.GlyArg）和LRRK2基因外显子48c.GA（p.GlyArg）突变，且有可疑家族史。虽然该患者右侧踝阵挛阳性，但多巴丝肼治疗效果良好，鉴于其存在2项支持标准和1项警示标准，根据年国际运动障碍学会（MDS）帕金森病诊断标准，可以确诊为帕金森病。
帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的中枢神经系统退行性病变，预计至年，患病人数将达（8.70-9.30）×10^6例。目前认为帕金森病是多因素疾病，是基因与环境因素相互作用的结果。其中小部分（5%）呈单基因遗传，已知有6个基因与帕金森病发病密切相关，且不同基因型的临床表现也较明确，已建立遗传性帕金森病经典临床表型，包括3个常染色体显性型（SNCA、LRRK2、VPS35）和3个常染色体隐性型（Parkin、PINK1、DJ-1）；迄今已知的帕金森病单基因型以LRRK2GlySer突变最多见。帕金森病的病理特征为黑质多巴胺能神经元的选择性缺失，晚近证据显示，LRRK2基因突变与临床高发的家族性帕金森病有关，该基因可调节突触囊泡运输。动物实验显示，纯合老年型LRRK2ArgCys基因敲除小鼠表现为与帕金森病前驱期相关的清晰表型，如精细运动任务、步态、嗅觉受损，推测LRRK2ArgCys基因可能通过突触传递而影响帕金森病前驱期相关的表型。Parkin基因编码E3泛素连接酶，进而影响常染色体隐性遗传性帕金森病酶的催化潜能，而酶的催化活动与帕金森病的发生与发展密切相关。编码Parkin蛋白的PARK2基因突变可导致常染色体隐性遗传性早发性帕金森病，且与PARK2基因突变影响突触功能有关。该患者于青年期发病，以右下肢精细运动灵活性下降等步态异常为主要表现，左下肢腱反射活跃、右下肢亢进，对多巴丝肼治疗有效，其母、其子亦存在LRRK2基因突变但未发病，因此推测Parkin基因可能为其致病基因。
本文患者右侧踝阵挛阳性，考虑是锥体束受损所致，并且经颈椎和腰椎MRI检查未见脊髓异常改变，可以排除脊髓病变可能。本研究通过DTI对患者临床表现的病理学机制进行联通性分析，提示其左侧大脑半球白质纤维束稍减少，为锥体束损害证据，考虑患者右侧踝阵挛阳性与锥体束病理改变有关。新纹状体主要接收来自大脑皮质和大部分丘脑核团的传入信息，并且与其他脑区建立复杂环路，大脑皮质为帕金森病锥体外系环路组成部分，其白质纤维束减少与帕金森病的发病有关。
对于早发性帕金森病，存在家族史者应及时进行基因检测，一方面可发现新的突变位点，同时，可以指导临床制定治疗方案。如Parkin基因突变型患者，虽然左旋多巴治疗有效，但易出现左旋多巴诱导的运动并发症，此类患者应延迟左旋多巴的使用，应首选多巴胺受体激动药（普拉克索、吡贝地尔等）或B型单胺氧化酶（MAO-B）抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）等；即使后期使用左旋多巴，也应尽可能小剂量给药，这也是基因检测的意义所在。
中国现代神经疾病杂志年7月第19卷第7期
作者：段春霞*卫王子裕（医院神经内科）
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇