肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是运动神经元病(motorneurondisease，MND)最常见、且最严重的形式，其特征是既有脊髓前角细胞或脑干的下运动神经元(lowermotorneuron，LMN)变性，又有大脑运动皮层的上运动神经元(uppermotorneuron，UMN)变性。通过ElEscorial标准，ALS的诊断已标准化。
ALS起病时表现为局灶病变的征候，且向相邻区域扩展。最近的研究表明，从起病到第二个区域受累的时间间隔，是存活时间的重要预测指标。从起病到第二个区域受累的时间间隔，与存活时间显著相关；迅速扩展(起病3个月内累及2个区域)者，无1例存活超过5年。因此，在ALS患者，其LMN受累，从解剖部位上呈连续扩展的模式。
目前认为，原发性侧索硬化(primarylateralsclerosis，PLS)和进行性肌萎缩(progressivemuscularatrophy，PMA)是ALS的表型变异，两者的预后均相对良好。脊肌萎缩症(spinalmuscularatrophy，SMA)是一种独特的遗传性疾病，与运动神经元存活(survivalmotorneuron，SMN)基因缺失有关，其起病年龄和预后不一(参见表3)。脊髓-延髓肌萎缩症(spinobulbarmuscularatrophy，SBMA)，也称肯尼迪病(Kennedydisease)，是一种独特的遗传性病变，与雄激素受体基因上三核苷酸重复扩增有关，起病年龄不一，存活时间仅稍缩短。随着时间推移，MND可进一步分为ALS以及其他少见的形式，包括PLS、PMA、SMA、SBMA(表1)。
2下运动神经元综合征疾病谱脑干或脊髓的LMN，通过其长的轴突支配许多肌纤维。这些运动单位的大小不一，但其结构相似。运动神经元一旦遭到损害，很难再生。其结果是，失神经的肌纤维只能通过附近残存运动神经元的轴突分支获得再支配。随着疾病的进展，失神经与神经再支配之间的平衡，将转向失神经这一边。该过程的时间将决定疾病的进展。临床上，LMN功能障碍的表现是肌肉无力和萎缩、束颤以及肌肉痛性痉挛。下运动神经元综合征(lowermotorneuronsyndrome，LMNS)疾病谱很宽(表2)。
运动神经元的慢性病变形成一种疾病谱，包括致残性和危及生命的疾病，例如ALS和儿童起病的SMA，但也有较良性、较缓慢进展的疾病，包括SBMA和节段性SMA。在该组LMNS，临床上只有LMN受累。很重要的是，在LMNS，须确定是脊髓前角细胞或脑干运动核受累为主——下运动神经元病(lowermotorneurondisease，LMND)，还是运动轴突及其周围的髓鞘受累为主——运动神经病(motorneuropathies)；前者例如PMA、脊髓灰质炎后综合征(post-poliosyndrome，PPS)；后者例如多灶运动神经病(multifocalmotorneuropathy，MMN)。
3LMNDLMND可分为遗传型和散发型。疾病进展速度不一。然而，与ALS相比，LMND的进展缓慢，除SMA-I型和II型、SBMA以及婴儿进行性延髓麻痹(Fazio-Londe综合征)等之外，很少出现因呼吸功能不全而致的死亡。
在MND患者几项大的研究系列中，LMND罕见、且对其认识的程度有限，仅占10％。有些LMND可能与ALS一样呈快速进展，有的只是最初快速进展，随后自发停止或持续性缓慢进展。在有些疾病，以延髓体征为主，而有些则仅远端或近端肢体受累。有些疾病为遗传性，部分患者可进行基因检测；而有些疾病则为散发性。
3.1SMA
SMA是一种常染色体隐性遗传神经变性病，其特征是脊髓运动神经元变性、骨骼肌萎缩和全身无力；是SMN基因由于缺失、换位或变异而致纯合子破坏所引起；大多为儿童发病(表3)。
3.2肯尼迪病(SBMA)
是成人发病的MND，缓慢进展的延髓和肢体肌肉无力为其特征。患者表现为面部、球部和肢体的肌肉无力和萎缩、感觉障碍以及内分泌紊乱。延髓肌受累可能导致构音障碍和吞咽困难。肢体肌肉无力和萎缩对称或不对称，近端或远端。也可能以下肢或上肢肌肉为主。常出现束颤，特别口周和舌。患者常常有肌肉痛性痉挛和震颤(类似予特发性震颤)。其他常见的表现，包括深腱反射减弱或消失以及感觉缺失。还常有雄激素不敏感的征象，例如男子乳腺发育和生育能力下降。有学者根据就诊时的症状，进行的回顾性评估，结果见表4。
3.3散发性LMND鉴于新开发的、DNA证实的遗传性LMND，以及根据神经传导检测(nerveconductionstudy，NCS)可鉴别MMN与LMND，这样，以前报道的LMND就显得过时了；因此，有必要更新LMND的分类。vandenBerg-VosRM等描述了49例散发性、成年起病的LMND患者的临床和电生理特性。与以往的研究相比，所纳入的患者，基于DNA测试阴性，且进行了广泛的NCS，未显示传导阻滞或其他脱髓鞘表现。此外，所有患者病程超过4年。这就排除大部分ALS患者。根据其研究结果，建议将散发成年起病的LMND患者，分为如下四类：①缓慢进展性SMA；②远端SMA；③节段性远端SMA；④节段性近端SMA。
3.4关于PMA的几个问题
有关PMA的争议始于其命名。PMA曾被称为“进行性脊肌萎缩症”(progressivespinalmuscularatrophy，PSMA)，且有些地方仍在使用。其他一些专家则认为，“脊髓”一词会与儿童和遗传性疾病“SMA”相混淆。相反，PMA是一种成年起病的疾病，尽管发现有家族性病例，但几乎都呈散发。更重要的争论，恰恰就在概念方面。理论上讲，PMA是LMND，可从临床上得出诊断，且得到了尸检的证实。在这方面，该病既不同于ALS，也不同于PLS。据估计，在所有成年起病的MND中，PMA和PLS各占5％左右。
诊断PMA所需的条件难以满足，主要有以下几个方面的原因：①最重要的不确定因素，是症状和体征的演变。有时，在出现症状质数月内，LMND的临床证据会因为后来出现的UMN体征而复杂化。更确切地说，诊断变为ALS；②即使活着的时候未见UMN体征，但I临床诊断为PMA的患者中，尸检显示50％-66％有皮质脊髓束受累。同样，实际诊断应为ALS；③此外，那些看起来可能是PMA的患者，在其存活期，必须考虑与其他情况的鉴别诊断(参见表2、6)；④在纯粹LMN或以LMN为主的疾病中，临床上可出现SOD1基因突变患者的某些表现。SOD1突变引起的征候，绝大多数既有UMN、又有LMN损害的体征。但有时还是可见到PMA的临床相；⑤SOD1突变不是家族性ALS的唯一原因。肌动蛋白基因突变，可导致LMN受累的、常染色体显性遗传综合征，伴有喉麻痹是其独特的表现；⑥在PMA，确定哪些患者实际上有UMN功能障碍，因此应成为脑部影像学和电生理诊断方面的主题，但目前尚没有一种是具有足够的敏感性或特异性方法。
关于PMA作为诊断性疾病实体，尽管有很多争论，但PMA还是应视为MND临床谱的亚型。目前，PMA定义为①散发性疾病；②其特征是进行性肌肉无力和萎缩——脊髓前角细胞变性所致；③成年起病。
4其他LMNS如前所述，PMA的鉴别诊断除了遗传性(SBMA、SMAI-III型、SMA-IV型——即成人SMA、通常30岁后发病)和散发性SMA之外，还包括如下：MMN；单肢肌萎缩(例如平山病)；放疗后肌萎缩(甲状腺癌和颈髓附近其他癌症放疗后)；缓慢进展性上肢远端肌萎缩(其特征正如其命名所描述)；遗传性运动神经病(腓骨肌萎缩症的“神经元型”，其特征是神经传导正常，有些表现为感觉运动、有些为纯运动)；颈脊髓病(HIV感染可能导致双上肢瘫的征候)。
MMN是需要鉴别的重要疾病，因为其预后良好、且可治疗。MMN的特点是缓慢进展的、非对称性肢体无力，通常是上肢远端的肌肉。NCS显示嵌压部位之外存在运动传导阻滞(但也可见于其他炎性脱髓鞘神经病，例如CIDP)，以及血清GM1神经节苷脂抗体滴度升高。在大约1/3的MMN患者，从臂丛神经T2加权MRI可观察到信号强度增加；而CIDP和其他脱髓鞘性神经病患者中也可观察到这些异常，但LMND则不然。
包涵体肌炎(inclusionbodymyositis，IBM)由于其独特的肌电图特征，通常被误认为是ALS。无力的临床模式应该对该病有所提示，因此，进行针电极肌电图检查时，应仔细甄别。
NCS和针电极肌电图的作用往往是直截了当的。其目的在于：①证实临床上受累区域的LMN变性；②寻找临床上未受累区域LMN变性的电生理证据；③排除其他病理生理过程。肌电图所见不具疾病特异性，但结合恰当的临床背景，则具有诊断价值(表5)。
总之，在临床上，根据起病时肌肉萎缩和无力的分布，主要是不对称或对称、远端或近端、上肢或下肢，以及是否伴有延髓受累，可鉴别各种LMNS(表6)。DNA分析和NCS的结果，也有助于各种LMNS的鉴别(表6)。最近有研究显示。在纯LMNS患者，尽管GM1抗体阳性和存在传导阻滞者比率很低，但70％以上对静脉注射免疫球蛋白(IVlG)治疗有效；因此建议，对于仅有LMN表现、不满足诊断标准，还是应经验性地予以IVIG，以确定治疗的反应。
中华神经科杂志年6月第22卷第3期
作者：卢祖能（医院神经内科）
神经病学俱乐部ub神经病学俱乐部，立足一线临床，服务神经科同行，助力神经病学天天向上预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇一.青壮年秃顶、椎间盘突出、脑白质病需警惕CARASIL
资料来源：丁香园论坛
常染色体隐性遗传性脑动脉病及动脉硬化伴皮质下梗死及白质脑病（CARASIL）是一种进行性、系统性、非动脉粥样硬化性血管疾病，常常导致缺血性休克和血管性皮层下痴呆。
近日，来自德国蒂宾根大学Hertie临床大脑研究所的Synofzik教授等人报道了一例常染色体隐性遗传性脑动脉病及动脉硬化伴皮质下梗死及白质脑病，刊登在最新一期的Neurology杂志上。
患者男性，26岁，土耳其人，进行性痉挛步态20年，头发有早秃表现。大脑和脊髓MRI显示幕上、幕下弥漫性脑白质病变，反复的亚临床皮层下梗死，以及颈段多个椎间盘突出（如图）。
基因检测发现该患者的HTRA1基因上有一个新的剪接位点纯合突变（c.+1GT），结合病史，符合CARASIL的诊断。据报道，该病主要发生于亚洲人种。
图MRI显示典型的融合性脑白质病、秃头和椎间盘突出；典型的融合性脑白质病（A,FLAIR）累及外囊、丘脑（B,FLAIR），脑桥线性高信号（特征性的「弓形征」，图C，T2像），双侧急性（D,DWI像;E,ADC像）和缺血后损伤（A~C）。脑白质病伴C3~4椎间盘突出（G）和早秃（F）
弥漫性血管性脑白质病、秃头和椎间盘突出，常见于老年患者。但当青壮年出现上述症状组合时，应警惕CARASIL。
二、青年痴呆伴垂直性核上性眼肌麻痹警惕尼曼-皮克病
尼曼-皮克病（Niemann-Pick’sdisease，NPD）是因鞘磷脂及胆固醇沉积于身体各器官的遗传性代谢病，以年幼儿童多发，具有肝、脾大，眼底*斑部樱桃红色斑及骨髓涂片中大的泡沫样细胞等主要特征。本病于年首先由Niemann报告第1例，年Pick详细描述了病理检查所见，故而得名。
近日，来自印度昌迪加尔的Lal教授等人报道了一例青年痴呆伴垂直性核上性眼肌麻痹，刊登在最新一期的Neurology杂志上。
患者男性，30岁，出现进行性认知功能障碍（学习成绩差、健忘、计算能力差、视空间功能障碍）10年，步态和肢体共济失调、构音障碍5年，吞咽困难3年。患者的两个哥哥也出现过类似的症状，均在20岁左右时死亡。
查体示脾肿大、全面认知障碍、呕吐反射灵敏、全小脑性共济失调、双侧锥体束征和垂直扫视眼肌麻痹（verticalsaccadeparesis），眼球垂直运动功能保留。
骨髓穿刺和骨髓病理检查显示为非Gaucher型泡沫细胞堆积（见下图）。考虑诊断为c型尼曼-皮克病，予以对症治疗。对于青年起病的痴呆患者，出现垂直性核上性眼肌麻痹是提示尼曼-皮克病的危险信号。
图骨髓活检骨髓穿刺液活检（A、B）显示巨大细胞胞浆内大量空泡（红色箭头所示），提示尼曼-皮克病。骨髓活检切片可见类似细胞（蓝色箭头所示）
三：病例学习：Wolfram综合征
近期，AJNR杂志发表了一例由美国学者Diab等报道的病例，患者表现为双侧视力丧失和听力丧失，最终诊断为Wolfram综合征。
病例描述
13岁男性患者，主因进行性双侧视力丧失和感觉神经性听力丧失来诊。既往有1型糖尿病，控制不佳。头颅影像学检查结果见下图。
图1患者头颅磁共振检查结果。（A）矢状位T1像显示神经垂体T1高信号消失，视神经颅内段萎缩。（B）轴位T2像显示脑桥轻度萎缩且信号增高。（C）冠状位T2像显示双侧视神经萎缩
诊断
Wolfram综合征，又名DIDMOAD综合征（尿崩症DI、糖尿病DM、视神经萎缩OA、耳聋D）。该病由Wolfram在年首次报道，属于罕见的遗传性疾病；属常染色体隐性遗传性疾病，伴不完全外显率。
Wolfram综合征（WFS）是由WFS1基因突变所致，并导致胞浆内质网（ER）压力介导性细胞死亡。该基因在胰岛β细胞和神经元上均有表达。
临床表现
1.儿童期起病；
2.1型糖尿病和视力丧失是WFS首发和最关键的临床表现，其次为耳聋、糖尿病性尿崩症以及泌尿系异常；
3.一般来说，如果1型糖尿病和视神经萎缩同时出现的话，则需要进行评估是否有WFS的可能。
关键性诊断要点
1.典型的头颅MRI表现：
1）垂体后叶T1正常高信号消失；
2）双侧眶内和颅内视神经萎缩；
3）脑桥T2高信号；
4）进行性脑干、小脑萎缩；后期出现全脑萎缩。
2.遗传学检测可以确诊。
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