对于上下运动神经元同时受累的患者该如何诊断和鉴别诊断？近期Neurology杂志临床推理系列报道了一例64岁老年女性患者出现进行性腿部无力和眼肌麻痹，一起看看其临床推理过程吧。
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NO.15个月内右腿出现缓慢进展的无力，与糖尿病病史是否有关？患者为64岁女性，既往2型糖尿病（HbA1C：6.6％）病史，因下肢不适就诊。患者述右腿疼痛并向下放射，间歇性麻木和刺痛，随后出现右腿无力并反复跌倒。2个月后，患者病情进展至需要助行器进行长距离行走。在接下来的5个月中，患者出现缓慢进展的右腿无力。
神经系统检查显示颅神经正常，右腿肌束震颤，右侧L3-S1支配区下运动神经元肌无力，余肌力正常。深反射活跃（3+），右侧膝反射和双侧Achille反射消失。足底反射向下。双下肢轻度长度依赖性远端感觉丧失。
神经传导检查（NCS）显示整个右腿的运动反应减弱，传导速度相对保留。无运动传导阻滞或脱髓鞘的迹象。双腿都没有感觉反应。肌电图（EMG）显示双侧腰骶部和右胸肌存在去神经支配。
NO.2遇到「右腿进行性无力」的患者，如何进行诊断？遇到这类患者该如何定位诊断？又需要与哪些疾病进行鉴别诊断？
非对称性非锥体束无力、肌束震颤和感觉丧失，定位于腰骶部下运动神经元（LMN）和周围神经。为此，右侧腰骶神经根神经病合并糖尿病感觉多发性神经病需考虑。然而，胸肌出现去神经支配，临床上未受累的下肢不支持单侧神经根神经病变。总体而言，其表现提示LMN功能障碍为主，但深反射活跃提示早期上运动神经元（UMN）受累。
尽管感觉障碍和其他肢体没有无力为非典型表现，但LMN和UMN同时出现提示LMN占优势的运动神经元病（MND）[例如肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的一种变异]。鉴别诊断还包括运动神经元病和运动神经病，如多灶性运动神经病和多灶性获得性运动性轴突病，以及糖尿病性感觉性多神经病。其血清B12、铜蓝蛋白、蛋白质电泳、TSH和炎性指标均正常；肌酸激酶轻度升高。除L5/S1腰椎滑脱和中度椎间孔狭窄外，脊柱MRI平扫未见明显异常。
NO.3患者病情稳定4个月后，为何又出现眼肌麻痹？在接下来的4个月患者病情稳定。然而，在最初症状出现11个月后，患者出现了连续5周的进行性上肢无力、跌倒、复视、呼吸困难和吞咽困难，体重减轻了25磅。双眼水平复视伴侧视，并进展为完全水平凝视麻痹。患者还述左腿和双手新发麻木和刺痛感，左臂上升到肘部。无认知障碍、癫痫发作或发烧。
查体显示视敏度和视野正常；会聚和垂直凝视正常，双眼水平运动不能；前庭眼反射（VOR）也不能诱导水平运动；双侧面部下运动神经元轻瘫；上腭对称地抬高；舌头运动正常，无震颤；构音障碍；下巴反射活跃。运动系统检查显示右股四头肌的容积减少和肌束震颤；双侧颈屈肌、三角肌和二头肌存在轻度的非锥体束性无力。
随后右腿非锥体束性无力加重，但左腿肌力正常。上肢病理反射活跃，下肢反射消失；左足底反射向下，右侧无反应；双下肢远端振动觉减弱。
NO.4出现新的症状，还需要行哪些进一步的检查？患者的眼部检查结果定位哪里？新的表现对鉴别诊断有何意义？还需进行哪些其他检查？
VOR不能克服双侧水平凝视麻痹、会聚保留、双侧面部轻瘫，定位于脑桥面神经丘水平-累及双侧VI颅神经核和VII颅神经传导束。头颅MRI显示脑桥后部T2-FLAIR信号增加（图1）。
图1患者头颅MRI影像结果。头颅MRI轴位T2-FLAIR显示脑桥后部信号增强（红色箭头所示）。A和B：脑桥尾部高信号区域累及双侧面神经丘和VI颅神经核。C和D：如红色箭头所示，高信号病灶向延髓延伸。MRIT1增强未见明显实质、软脑膜或颅神经增强。DWI/ADC序列未见弥散受限。余头颅和脊柱MRI均未见明显异常。
尽管延髓性ALS很少发生眼肌麻痹，而慢性通气ALS患者晚期可出现眼外肌运动障碍，但眼肌麻痹是ALS的非典型症状。鉴于其吞咽困难和体重减轻，需考虑叠加了Wernicke引起眼肌麻痹。尽管应用了高剂量硫胺素，患者仍恶化。罕见情况下，进行性核上性麻痹（PSP）和多系统萎缩（MSA）可与MND同时发生，但该患者无垂直眼球运动异常、帕金森综合征、自主神经功能障碍和共济失调等表现，不支持PSP或MSA。尽管体格检查和EMG提示LMN功能障碍为主，但其快速恶化、感觉症状加重、眼肌麻痹和桥脑病变不支持ALS的诊断。为此我们扩大了鉴别诊断的范围，包括影响运动神经元和颅神经核的炎性、副肿瘤性和自身免疫性病因。
胸部、腹部、骨盆CT和经阴道超声检查未显示出恶性肿瘤或淋巴结肿大的迹象。脑脊液分析显示蛋白为mg/L，但细胞学、细胞计数以及广泛的细菌和病*检查均未见明显异常。血清抗GQ1b、抗GM1和莱姆血清学均为阴性。复查NCS显示左上肢出现新的斑片状、非长度依赖性的感觉反应丧失。患者为此开始使用大剂量的甲基强的松和IVIG治疗，但未见临床改善。患者出现进行性呼吸功能障碍、定向力差和嗜睡。脑电图未显示癫痫发作的证据，复查头颅MRI显示病灶无明显变化。患者继续恶化，最终死于呼吸衰竭，但患者家属拒绝尸检。副肿瘤抗体全套显示血清和CSF抗Hu抗体阳性。
NO.5什么是「副肿瘤性MND」？该个案强调了非典型运动神经病和以LMN为主的ALS的诊断难点。如果没有可靠的生物标志物，10％以上的患者会被误诊为ALS[1]。颈椎病、脊髓神经根病、多发性神经病、MSA和多灶性运动神经病通常被误诊为ALS[1]。当UMN和LMN病变体征未出现时，早期疾病的诊断尤为困难。最初，患者存在LMN体征和轻度UMN受累，以及多处胸肌和腰骶肌存在去神经支配，均满足修订的ElEscorial诊断标准，支持很可能ALS的诊断[1]。
罕见情况下，副肿瘤疾病可引起MND，并模仿ALS，其中最常见的是抗Hu相关MND[2]。副肿瘤性MND在63％的病例中可能是纯LMN综合征，在37％的病例可同时出现LMN和UMN体征[3]。对于40岁以下，有已知恶性肿瘤、进展迅速、亚急性发作、运动外神经元受累、单克隆丙种球蛋白病、淋巴结病或炎性标志物升高者应怀疑副肿瘤性MND[2]。实际上，右腿快速而明显的无力而左腿临床不受累，对于ALS是非典型的。尽管糖尿病可以解释最初的长度依赖性远端感觉症状，但新出现的斑片性感觉丧失提示运动系统外背侧神经节受累，可能继发于抗Hu抗体。随后患者快速进展并出现眼肌麻痹则不支持ALS的诊断。
本个案是首例抗Hu抗体相关性眼肌麻痹和MND病例。抗Hu相关的MND于年首次在小细胞肺癌（SCLC）患者中报道，结果显示前角细胞丢失、去神经支配和小脑浦肯野细胞丢失[4]。抗Hu抗体疾病的临床谱系包括边缘性和脑干性脑炎、脑脊髓炎、感觉神经元病、兰伯特-伊顿综合症和眼阵挛性肌阵挛[5]。最近有研究报道了一例脂肉瘤患者出现眼肌麻痹，其抗Hu抗体阳性而无MND[6]。抗Hu综合征最常与SCLC（占病例的85％）相关，但在淋巴瘤、神经母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤以及前列腺癌、肠癌、膀胱癌和卵巢癌中均有报道[5]。在对例抗Hu抗体阳性病例的研究中，有33例未发现肿瘤[5]。另一项研究纳入20例副肿瘤抗体阳性而无恶性肿瘤的患者，正电子发射断层扫描（PET）检测肿瘤的敏感性为83％[7]。在这项研究中，有13/20例患者抗Hu抗体阳性，9例死亡的患者有8例为
抗Hu抗体阳性。NO.6目前如何治疗？既往研究显示SCLC抗Hu抗体相关MND对化疗反应性良好，提示早期检查副肿瘤抗体和早期治疗的重要性[8]。此外，在个案报告中，有SCLC和抗Hu相关性边缘性脑炎和MND的患者经IVIG治疗后可稳定病情，经放疗能缓解和改善神经系统症状[9]。因此，对于非典型运动神经病患者应进行副肿瘤抗体筛查。如果阳性，应进行广泛的影像学检查，包括PET。对于副肿瘤抗体阳性的患者，指南共识建议积极查找肿瘤的证据并给予处理[10]。
NO.7小结综上所述，该病例扩大了抗Hu副肿瘤疾病的临床表现谱。该患者是首例抗Hu抗体相关的MND和眼肌麻痹患者。副肿瘤相关性MND的患病率未知，可能很罕见，但是对于非典型运动神经元病或MND患者，副肿瘤病因应包括在鉴别诊断中。识别潜在的可治疗的ALS模拟疾病尤为重要，因为早期的识别和干预措施可能预示更佳的预后。
参考文献：
1.Cortés-VicenteE,PradasJ,Marín-lahozJ,etal.Earlydiagnosisofamyotrophiclateralsclerosismimicsyndromes:prosandconsofcurrentclinicaldiagnosticcriteria.AmyotrophLateralSclerFrontDegener.;18(5-6):-.doi:10./...CorciaP,GordonPH,CamdessancheJP.IsthereaparaneoplasticALS?AmyotrophLateralSclerFrontDegener.;16(3-4):-.doi:10./...MéléN,BerzeroG,MaisonobeT,etal.Motorneurondiseaseofparaneoplasticorigin:ararebuttreatablecondition.JNeurol.;(7):-.doi:10./s---04.VermaA,BergerJR,SnodgrassS,PetitoC.Motorneurondisease:Aparaneoplasticprocessassociatedwithanti-Huantibodyandsmall-celllungcarcinoma.AnnNeurol.;40:-.doi:10./ana..Graus,F.Keime-GuibertF,ReneR,BenyahiaB,RibaltaT,AscasoC,EscaramisGDJ.Anti-Hu-associatedparaneoplasticencephalomyelitis:analysisofpatients.Brain.1;(PT6):-.doi:10./brain/.6.6.ChanJW.Subacute