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NEJM教学病例并非追求病例的罕见和新奇，而是重视其在医学思维中的共性，每一例病例均有详尽的分析和针对目前最新进展讨论。这些不可多得的病例资料是我们绝佳的学习参考资料，这些医院的神经科病例分析讨论过程与我国神经科目前临床工作中盛行的定位和定性分析全然不同。而是以临床症状为载体对疾病的进一步检查、诊断、治疗和预后进行全方位的讨论，让我们耳目一新，值得思考。
病例介绍
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DanielB.Rubin医师（神经科）：一名57岁女性患者因四肢出现进行性感觉减退、感觉异常和无力收治于本院。
患者在入院前18个月出现足部感觉异常，之前一直健康状况良好。入院前16个月患者经历了腰椎手术，包括L3～L4椎板切除术和椎骨关节面切除术以及L4双侧椎间孔切开术。患者称术后足部症状减轻。
本次入院前9个月足部再次出现感觉减退和无力，随后几个月间症状累及下肢和手部。患者在家中曾摔倒过几次，之后开始使用拐杖，后来又使用轮椅。入院前8个月患者曾在一家神经科诊所门诊接受检查，进行了肌电图检查和神经传导检查。推定诊断为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），静脉给予免疫球蛋白（IVIG）。患者称下肢和手部感觉及力量出现一过性好转。接下来的6个月中每4周1次静脉给予免疫球蛋白，但感觉减退和无力症状逐步进展并累及双侧上肢。该患者出现无法再安全移动至轮椅中的情况后，医院的急诊科就诊。
医院的急诊科，该患者自诉出现间断性大小便失禁、四肢进行性感觉减退和无力。该患者有慢性腰痛（已使用阿片类药物治疗）、纤维肌痛、头痛和抑郁症病史。时间比较久远的手术史包括阑尾切除术、胆囊切除术和子宫切除术，大约4年前接受过Roux-en-Y胃旁路术。患者的用药包括控释型硫酸吗啡、氢可酮-对乙酰氨基酚复方药物、加巴喷丁、地西泮、环苯扎林、丙戊酸、西酞普兰、氰钴胺和胆钙化醇。患者已婚，与她的丈夫一起生活在新英格兰地区。她无吸烟史、无饮酒史，也没有违禁药物使用史。没有自身免疫病家族史。患者父亲有膀胱癌病史。
医院的检查结果是，体温36.6℃，血压/66mmHg，脉搏64次/分，呼吸频率18次/分，患者呼吸环境空气时氧饱和度为%。口咽无红斑或渗出物；患者无牙、口腔黏膜和舌部外观正常。脑神经检查结果正常（未检测第一对脑神经）。下肢肌力评分0～1分（满分5分），上肢肌力评分3分（满分5分）。双侧下肢从脚趾到臀部刺痛感均下降。功能残气位的最大吸气压和肺活量均正常。骶骨有2期压力性溃疡。其余检查结果均正常。
血电解质、葡萄糖、维生素B12（钴胺素）和维生素B9（叶酸）水平均正常。肾功能和肝功能检查结果正常。1型人类免疫缺陷病*（HIV）p24抗原，以及1型、2型HIV和丙型肝炎病*抗体的血液检查均呈阴性。血液中丙戊酸水平为15.3μg/mL（有效血药浓度范围为50～μg/mL）。尿液分析无异常。表1中列出了其他实验室检查结果。头部磁共振成像（MRI）检查时未使用造影剂。T2加权成像显示脑室周围白质轻度异常，这一结果说明存在慢性小血管缺血过程。停用丙戊酸并施用大剂量甲泼尼龙。患者转入本院神经科进行检查。
表1.实验室检查数据
*参考值受许多变量的影响，包括患者人群和所用的实验室方法。医院使用的参考值范围是针对未妊娠，并且不存在能影响结果的身体状况的成人，因此可能并不适用于所有患者。
在本院进行的精神状态（包括语言、注意力和记忆力）检查正常。下肢无随意运动；小腿和足部肌肉有萎缩。手部与近端上肢相比无力更严重。踝深部腱反射为2+，髌骨为3+，肱二头肌为3+。下肢无震动感、轻触感和刺痛感，上肢的这些感觉出现减退。胸椎T4段尾端刺痛感受损。双侧均无足底反射。抗核抗体血液检查呈阳性，滴度为1∶40，斑点型。血清蛋白电泳图谱正常，免疫球蛋白中度弥漫性增加。抗密螺旋体抗体、伯氏疏螺旋体抗体以及人类嗜T淋巴细胞病*（HTLV）1型和2型抗体检查均为阴性。表1中列出了其他实验室检查结果。对患者进行了神经传导和针极肌电图检查。
WilliamS.David医师：神经传导检查结果显示除右尺神经波幅轻度下降以外，感觉反应正常。双下肢趾短伸肌内均无法引发腓骨肌运动反应；双下肢胫前肌内的腓骨肌运动反应以及?母展肌内的胫后肌运动反应严重下降。运动神经远端潜伏期和传导速度均正常。针极肌电图检查显示右上肢中两肌肉以及右下肢中两肌肉的纤颤电位偶有发现，出现正锐波。四肢的一些肌肉中运动单位无法激活。其他肌肉中表现正常的运动单位数量下降，且这些运动单位兴奋发放减慢，这些结果提示运动单位激活受损。
Rubin医师：静脉注射造影剂或不使用造影剂的条件下进行颈椎、胸椎和腰椎的磁共振成像，发现脊椎出现轻度分散性退行性改变，无脊髓压迫、神经根夹挤或者脱髓鞘过程的迹象。腰椎穿刺采集脑脊液（CSF）进行分析，结果在表1中列出。四肢感觉减退和无力没有改善，神经学检查结果和入院时相比没有变化。
David医师：入院后第五日进行体感诱发电位检查。右侧正中神经体感诱发电位正常，未检查左侧体感诱发电位。右侧胫后神经体感诱发电位未见头皮通道的P37波形，这一结果提示中枢传导受损。
Rubin医师：我们进行了诊断性检查。
诊断思路
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MichaelP.Bowley医师：该病例鉴别诊断的第一步是确定神经系统中疾病过程的定位。患者胸椎T4以下躯干刺痛感下降。该结果是脊髓功能障碍的临床标志，因为它表明脊髓丘脑上行神经纤维在大约胸部脊髓处受损。此外，该患者四肢无力并伴反射亢进，这一结果表明上运动神经元或者其在皮质脊髓束中的下行投射有功能障碍。最后一点是，该患者有膀胱失禁史，我们可以将膀胱失禁与通常在脑桥至骶段脊髓出现的中枢神经系统损伤联系起来。总之，该患者出现的感觉受损、反射亢进和膀胱失禁有助于确定疾病过程发生在中枢神经系统。由于患者精神状态和脑神经检查均正常，所以其神经系统的异常情况可能是由原发性脊髓功能障碍（又称脊髓病）所致。
电生理检查结果为这一定位提供了进一步证据。第一，患者有明显的感觉症状，神经传导检查显示感觉反应正常但运动反应波幅明显衰减。这一模式与多发性神经病（例如CIDP）的表现不符，表明患者影响脊髓或脑部背根或感觉束升支的神经功能障碍定位于节前。第二，患者的上肢无力与神经传导检查中观察到的正常运动反应是相互矛盾的；这一结果进一步表明上运动神经元或者其在皮质脊髓束中的下行投射有功能障碍。第三，表现正常的运动单位数量减少且多数肌肉中的这些单位在针极肌电图检查时兴奋发放减慢，表明运动单位激活受损。这种激活模式表明了问题源自中枢神经系统；肌肉运动单位激活不足可能是由于上运动神经元或者其在皮质脊髓束中的下行投射有功能障碍，或者是患者在检查时未尽力。最后，右侧胫后神经体感诱发电位中枢传导时间延长，同时正中神经体感诱发电位正常，也支持脊髓的胸椎或腰椎区的背外侧束出现功能障碍这一观点。我们考虑这些结果后得出的结论是该患者的颈部、胸段和腰骶部脊髓出现弥漫性脊髓病。
脊髓病
脊髓病的鉴别诊断涉及感染、结构、炎症、自身免疫、血管、遗传和代谢等多种病因。该患者的疾病具有慢性和进行性的特点，这排除了许多急性或亚急性病因造成的脊髓病。HIV阴性结果排除了慢性空泡性脊髓病这种见于晚期HIV感染的情况。HTLV1型抗体阴性结果以及患者没有出外旅行提示她未患有在热带痉挛性轻截瘫患者中出现的慢性脊髓病。抗密螺旋体抗体阴性以及非典型症状排除了三期梅*（脊髓痨）。患者无感染症状，脑脊液检查未见有临床意义的异常结果，这排除了慢性脊髓病的其他感染性病因（例如惠普尔养障体[Tropherymawhipplei]感染、布鲁氏菌病和血吸虫病）的可能性。
如果有结构性原因如椎关节强硬、自身免疫性原因（例如原发进行性多发性硬化症）以及炎症性原因（例如神经系统结节病、白塞病或干燥综合征），那么脊髓影像学检查应该会出现异常。由于脊髓影像学检查未见异常，所以对病例做出这些诊断的可能性不大。
那么该患者的脊髓病可能是由硬脊膜动静脉瘘造成的吗？硬脊膜动静脉瘘是指一条脊髓动脉和一条脊髓静脉在没有毛细血管床介于其间的情况下直接相通，这会导致静脉充血、水肿和脊髓实质缺血。硬脊膜动静脉瘘患者的典型症状有非特异性脊髓功能障碍、慢性或进行性感觉缺失、无力、失禁，这些症状通常从40多岁或50多岁开始。该患者的表现与这些描述一致，而且我们对于出现慢性脊髓病症状或体征的任何中年人都应当考虑这一诊断。但是该患者症状的几个特殊之处降低了做出硬脊膜动静脉瘘诊断的可能性。其中最重要的一点是脊髓病的范围，患者的脊髓病累及颈部、胸段和腰椎部脊髓。在已报道的硬脊膜动静脉瘘病例中，有80%的脊髓病累及T6和L2间的胸腰椎段，而累及颈部脊髓的情况（本病例所见）罕见。此外，对于硬脊膜动静脉瘘而言，MRI显示脊髓实质未见异常是有可能的，但这并不是典型情况。
由于该患者有减肥手术史，所以她出现营养缺乏和相关神经功能障碍的风险增加。该患者进行过Roux-en-Y胃旁路术，术中会做一个与空肠中段直接相连的近端胃小囊，这样就绕过了胃的大部分、十二指肠和近端空肠，而十二指肠和近端空肠对于脂肪和矿物质的吸收至关重要。因此这种手术会产生一种吸收不良的状态，可以导致维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B9、维生素B12、维生素D和维生素E以及铁、铜和其他微量营养素等多种营养缺乏。手术后出现顽固性呕吐、食物不耐受、过量饮酒、体重下降超出预期或者没有按医嘱服用维生素补充剂的患者出现营养缺乏的风险最大。
5%～16%减肥手术患者的并发症是神经系统病变，而且主要由于营养缺乏引起。这种病变根据发病时间进行分类（表2）。脊髓病被认为是一种远期并发症，它通常发生的时间是在减肥手术后平均9年。与脊髓病特异性相关的营养缺乏包括维生素B9、维生素B12和维生素E以及铜的缺乏。对维生素B12和铜缺乏的报道最多。该患者维生素B9水平正常，这提示没有维生素B9缺乏，因此可能的诊断只剩下维生素B12和维生素E以及铜缺乏。
表2.减肥手术并发的神经系统疾病和相关营养缺乏（按照发病时间列出）
维生素B12缺乏
维生素B12缺乏是否是造成该患者脊髓病的原因呢？人们一直将维生素B12缺乏与脊髓亚急性混合变性联系在一起。这是一种脊髓病性综合征，其特征性表现是脊髓后柱和侧柱功能障碍，导致感觉异常、震动感觉受损、本体感觉丧失、共济失调、无力以及反射亢进等症状，而这些恰恰符合该患者的症状。维生素B12缺乏的其他体征还可能包括脑病、视神经病、多发性神经病和诸如大细胞性贫血与全血细胞减少症等血液系统异常。接受减肥手术的患者中报告最多的营养缺乏就是维生素B12缺乏。由于人体有大量的维生素B12天然储备，所以维生素B12缺乏是一种远期并发症。
该患者血液中维生素B12水平正常，这一结果可能表明患者脊髓病的主要病因不是维生素B12缺乏。但是，该患者维生素B12水平的确切值未提供。具有维生素B12缺乏症状的患者，如果他们的维生素B12水平处于正常值的低端或者处于临界水平，那么可能会对这些患者进一步检查，如检查甲基丙二酸和同型半胱氨酸，这两种物质都是维生素B12缺乏的敏感标志物。由于对于该病例未报告这些检查结果，而且也没有维生素B12血液水平的精确值，所以我们无法排除维生素B12缺乏是该患者脊髓病的致病原因。
维生素E缺乏
维生素E主要起清除自由基作用，保护神经细胞不受氧化损伤。肠内维生素E的吸收与脂肪吸收有密切关系。因此人们一直将维生素E缺乏与遗传性和获得性疾病联系起来，有时也将其与可能导致脂肪消化不充分和脂肪泻的手术（例如减肥手术12）联系在一起。由于病因的不同，因维生素E缺乏导致的神经系统症状和体征各有不同，通常报道的有共济失调、无力、反射减退和眼肌麻痹。维生素E缺乏的患者，脊髓和周围神经都容易发生可导致脊髓神经病变的损伤。这种脊髓神经病变几乎总是会出现反射减退或者反射消失，而这并不是本病例具有的症状。而且减肥手术后维生素E缺乏造成的脊髓病罕见；即使有病例报告，也常常是与维生素B12或铜缺乏等更常见的营养缺乏合并出现。
铜缺乏
铜是每日必需的微量营养素，存在于黑巧克力、杏仁和肝脏等食物中。铜对于神经系统中的氧化还原反应、酶的功能和基因表达都具有重要作用。多种身体功能障碍（例如乳糜泻）和遗传病（如门克斯病）都会出现铜缺乏。铜主要通过十二指肠吸收，因此铜缺乏是Roux-en-Y胃旁路术的已知并发症。
该患者具有会促发铜缺乏的其他危险因素吗？血锌水平升高与铜缺乏有关，这是因为锌抑制了肠上皮细胞对铜的吸收。锌中*的发生原因是膳食或膳食补充剂内含锌过多，或者使用含锌的牙科黏固剂。我们注意到该患者无牙，这表明患者佩戴义齿的可能性大而且有可能使用含锌的牙科黏固剂。另外患者在接受丙戊酸治疗。丙戊酸是一种抗癫痫药，已经发现丙戊酸和血铜水平较低有关，但机制尚不清楚。除了胃旁路术以外，使用丙戊酸和可能使用牙科黏固剂都可能促使该患者出现铜缺乏。
铜缺乏的神经系统表现包括脊髓病、多发性神经病、视神经病、肌病和运动神经元病。铜缺乏型脊髓病是一种相对较新的疾病，在年才有首次报道。铜缺乏型脊髓病的特征性表现与该患者的症状相似，包括感觉缺失、共济失调、无力（下肢比上肢更严重）和反射亢进。铜缺乏还与贫血（通常有正细胞性贫血、大细胞性贫血或者铁幼粒细胞贫血）、中性粒细胞减少症以及血小板减少症（比较罕见）等血液系统异常有关。该患者的全血细胞计数显示她患有轻度白细胞减少症和正细胞性贫血，这些结果符合铜缺乏的症状。
电生理检查和脊髓影像学检查结果对该患者诊断为铜缺乏提供了进一步证据。神经传导检查可能会发现感觉运动多神经病，尽管感觉反应异常通常较轻而且不足以解释检查时观察到的感觉缺失程度，而这种感觉缺失正凸显了这种综合征最基本的特征就是脊髓病变。电生理检查时出现的异常结果可能与肌萎缩侧索硬化患者的结果相似，该患者的检查结果也正是如此。47%的病例MRI结果异常，而其余病例MRI结果正常，该患者的MRI结果也是正常。实验室检查方面，铜缺乏的标志是低血铜水平。45%的患者血铜低于0.10μg/mL（1.57μmol/L）。
该患者具有铜缺乏的多个风险因素，包括Roux-en-Y胃旁路术史、使用丙戊酸、可能使用牙科黏固剂、弥漫性脊髓病确诊、贫血、电生理检查的特征性表现、脊髓影像学检查结果正常，而且其他常见营养缺乏均无有力证据。因此，该病例最可能的诊断是铜缺乏型脊髓病，最可能确定这一诊断的检查结果就是低血铜水平。
MeridaleV.Baggett医师（内科）：Rubin医师，在分析这例患者时，您的临床印象如何？
Rubin医师：尽管这例患者有一些明确的客观性神经系统异常，包括反射亢进，但是不同检测者和不同检测时间对该患者检查得到的结果变异很大而且不一致，这也提示有功能性神经障碍。该患者神经传导检查和肌电图检查的结果提供了证据，证明患者存在有临床意义的运动功能障碍，但是这些结果无法完全解释患者感觉受损的程度和分布。头部和脊髓的MRI结果未发现能够解释感觉受损的结构性异常。为更好地明确该患者明显感觉受损的本质，我们进行了体感诱发电位检查，发现中枢传导时间延长。这一结果让我们想到了铜缺乏型脊髓病，而后我们又获得了该患者的更多病史。她确认自己佩戴义齿。我们问她是否使用义齿安固膏时，她说：“自从我减肥手术体重下降后，我的义齿就完全不合适了。我每天必须用大概半管的义齿安固膏。”鉴于脊髓和周围神经功能障碍的证据以及患者有胃旁路术史并使用含锌的义齿安固膏，我们考虑最有可能的诊断就是铜缺乏型脊髓病。
临床诊断：铜缺乏型脊髓病。
病理学讨论
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AnandS.Dighe医师：该病例的诊断检查结果是总血铜水平低，只有0.12μg/mL（1.89μmol/L，参考范围是0.75～1.45μg/mL[11.80～22.81μmol/L]）。此外患者血液中铜蓝蛋白水平低，只有9mg/dL（参考范围为20～60mg/dL）。如果没有肝脏疾病、肾病综合征或影响铜代谢的遗传病，那么这些结果就符合由于铜摄入不足或吸收不足导致的铜缺乏。尽管在铜缺乏时肝细胞还可以产生铜蓝蛋白，但是这种铜蓝蛋白没有铜的脱辅酶，会被迅速降解。该患者的贫血可能与包括铜蓝蛋白在内的铜依赖酶的水平和功能下降有关，这些酶影响铁的转运和代谢。
进一步检查该患者是否有伴发维生素缺乏的迹象。维生素A、维生素K和维生素E水平在正常范围内。维生素B12水平是pg/mL（参考范围是＞pg/mL）。由于～pg/mL都可能作为临界值，所以我们通过测定血液中甲基丙二酸的水平对患者的维生素B12缺乏进行评估。甲基丙二酸是一种代谢物，通常被一种依赖于维生素B12的酶代谢。血液中甲基丙二酸的水平是0.22nmol/mL（参考范围是≤0.40nmol/mL），这一结果显然排除了维生素B12缺乏的可能性。
锌诱导的铜缺乏似乎是肠上皮细胞中锌吸收和铜吸收之间竞争关系的结果，铜和锌的吸收由金属硫蛋白介导。该患者体内的锌水平高达1.32μg/mL（20.19μmol/L；参考范围为0.66～1.10μg/mL[10.09～16.82μmol/L]），这为观察到的铜缺乏中锌所起到的抑制作用提供了证据。这些锌很可能来自患者的义齿安固膏。
治疗管理讨论
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TraceyA.Cho医师：锌摄入导致的铜吸收不良和丧失增多都会导致铜缺乏。该患者停止了义齿安固膏的使用，而且我们建议她今后避免使用任何义齿安固膏。与我们的药师讨论后，我们决定给药方案是首先对患者连续5日，每日静脉注射2mg氯化铜，接下来连续一周每日口服8mg氯化铜，连续一周每日口服6mg氯化铜，连续一周每日口服4mg氯化铜，之后每日服用2mg氯化铜。对铜水平进行后续随访测定，以确定是否还有必要继续口服补充剂。对于患者的神经病性疼痛，我们开始施用了加巴喷丁，但是效果不佳。后来施用了普瑞巴林，取得了一定疗效。
在第6个月的门诊随访中，该患者四肢近端的力量和感觉都出现了有临床意义的改善。她可以使用助步器行走。患者手部和下肢远端无力感仍明显，伴有呈手套-袜套型分布的感觉障碍并持续出现中度神经病性疼痛。患者血铜水平正常并停止口服铜补充剂。我们计划对血铜水平进行持续的实验室监测。
最终诊断
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铜缺乏型脊髓病
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