年，来自瑞典和芬兰的一项队列研究结果挑战了当前成人糖尿病患者分类模式，其基于自身免疫、诊断年龄、体重指数（BMI）、血糖控制、稳态模型评估的β细胞功能和胰岛素抵抗（HOMA2-β、HOMA2-IR）的不同病理生理学和遗传学特征，将新诊断成人糖尿病患者划分为5种类型1。该项研究提示存在胰岛素抵抗的患者糖尿病肾病和心血管疾病风险更高。
但迄今为止使用适当的测量方法对糖尿病神经病变和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）进行风险分层尚未得到解决。鉴于此，德国杜塞尔多夫海因里希·海涅大学内分泌学和糖尿病学系的MichaelRoden教授带领团队开展聚类分析研究2，希望进一步解答这些问题。本研究的目的在于检验通过金标准方法测量的胰岛素敏感性和胰岛素分泌结果是否支持瑞典和芬兰队列研究中提出的糖尿病新分类。研究人员假设特定的基于簇的亚表型与糖尿病相关的并发症具有不同关联，因此需要采取针对性的风险因素管理。1,例德国新诊断的1型或2型糖尿病患者接受了综合表型分析和实验室变量评估。胰岛素敏感性、肝细胞脂质含量、肝纤维化、外周和自主神经病变分别采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹、磁共振波谱、非侵入性评分、功能和临床标准进行评估。5年后对患者进行重新评估。基线时，1,例患者分为五组，分别是轻度年龄相关性糖尿病（MARD）、轻度肥胖相关性糖尿病（MOD）、严重自身免疫型糖尿病（SAID）、严重胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD）、严重胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD），其中例完成5年随访（图1）。
图1患者分布和患者特征
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胰岛素敏感性评估结果：
SIRD患者表现出明显的全身胰岛素抵抗?基线时SIDD患者的空腹血糖水平最高，随访5年后，五组患者的空腹血糖水平相似，具体表现为SIDD患者下降而其他组患者升高。?基线时SAID和SIDD患者的C肽分泌能力最差，随访5年后的结果相似，表明这两类糖尿病患者的β细胞储备逐渐减少。SAID和MARD患者的C肽分泌能力在5年内明显下降。?基线时SIRD患者的全身胰岛素敏感性最低，随访5年后，SIRD和MOD患者的胰岛素敏感性最低。SAID和MARD患者的胰岛素敏感性在5年内明显降低。?无论是基线还是随访5年后，MOD和SIRD患者的超敏C反应蛋白（hsCRP）水平均最高，其中，MOD患者的hsCRP水平在5年内明显降低。?基线时SAID患者的血清甘油三酯水平最低，MOD和MARD患者的血清甘油三酯含量在5年内明显增加。?此外，SIRD和MOD患者的空腹脂肪组织胰岛素抵抗指数在基线时最高。随访5年后，各组脂肪组织胰岛素抵抗水平相似，仅SIRD与MARD和SAID组存在显著差异。图2基线及随访5年后各组患者的肝脏代谢特征上述结果显示，SIRD患者表现出明显的全身胰岛素抵抗，且SIRD患者的空腹脂肪组织胰岛素敏感性也最低，表明在禁食和胰岛素刺激的状态下出现全身胰岛素抵抗。这一数据支持了瑞典和芬兰队列研究的聚类算法，各组患者的不同特征显示出NAFLD的患病率存在差异。
研究发现，MOD患者也表现出严重的脂肪组织胰岛素抵抗，但仅为中度全身（肌肉）胰岛素抵抗，该结果强调了脂肪组织功能对肥胖人群全身胰岛素抵抗和糖尿病发展的重要性。此外，SIRD和MOD患者的空腹血清甘油三酯和一定程度的hsCRP水平的增加，提示升高的脂质利用性和低度炎症是这两类特定群体发病的关键驱动因素。
越来越多的临床前研究证明，脂肪组织和脂*性在胰岛素抵抗发展中起着主要作用。SAID患者的胰岛素敏感性较高也可能是由于其脂质谱更为有利，故脂质诱导的胰岛素抵抗减少，而有利的脂质谱又可能与留存的胰岛素作用和信号传导有关。2
肝细胞脂质含量和肝纤维化评估结果：SIRD患者易发生NAFLD和肝纤维化?在新诊断糖尿病患者中，SIRD患者的肝细胞脂质含量在基线时最高，随访5年后，与MOD、MARD患者相当，低于SIDD、SAID患者。?聚类分析显示NAFLD的预测值AUC为0.61，定义为肝细胞脂质含量大于5％。基线时SIRD患者的脂肪肝指数最高，随访5年后，SIRD和MOD患者的脂肪肝指数最高。MARD患者的脂肪肝指数在5年内明显升高。脂肪肝指数与肝细胞脂质含量呈正相关（r=0.69；P0.）。?随访5年后，MARD患者的天门冬氨酸氨基转移酶/血小板比值指数（APRI）显著增加，SAID、SIRD和MARD患者的NAFLD纤维化评分显著增加。APRI和NAFLD纤维化评分均显示，SIRD患者在基线时肝纤维化估值最高，随访5年后其肝纤维化发生率也最高。图3基线及随访5年后各组患者的肝脏检测有研究报道显示，2型糖尿病患者的肝细胞脂质含量增加与胰岛素抵抗增加有关。本研究数据显示，即使在校正基线用药后，SIRD也与NAFLD和肝纤维化发生率增加有关，印证了先前的观察结果。从机制上看，这种趋势可能归因于与NAFLD进展相关的线粒体生物合成受损。
3
外周和自主神经病变评估结果：SIDD患者易发展为神经病变
?基线时SIRD患者的eGFR水平最低，随访5年后的结果相似。这一数据与基线时SIRD患者是2期和3期肾病患病率最高一致。SIRD患者5年后的尿白蛋白排泄也显示出类似的结果。聚类分析显示糖尿病肾病的预测值AUC为0.64。?基线时SIDD患者出现糖尿病感觉运动性多发性神经病变（DSPN）和心脏自主神经病变（CAN）最为普遍。随访5年后，SIDD患者DSPN的患病率仍最高，聚类分析显示DSPN的预测值AUC为0.63；然而在SIDD患者中未发现任何一例CAN，这可能与5年时间点观察到的SIDD患者数量少有关。图4随访5年糖尿病相关肾病和神经病变进展相关研究显示，胰岛素抵抗也与肾功能受损有关。在瑞典和芬兰队列研究中，SIRD患者表现出糖尿病肾病加速进展。上述研究数据也证实了这一关联：尽管代谢控制良好，但基线和随访5年后SIRD患者的eGFR水平下降，胱抑素C水平升高，提示在糖尿病肾病发病和早期进展阶段，胰岛素抵抗相比血糖的作用更强。研究结果还表明，胰岛素抵抗或高血糖是糖尿病神经病变的重要诱因，其中以SIDD患者的患病率最高。SAID和SIDD患者的β细胞储备最低且优先接受胰岛素治疗，然而，尽管SIDD患者在5年随访期间维持葡萄糖稳态，仍然不能恢复神经元信号和神经功能。
因此，建议SIDD患者使用敏感的诊断方法来早期检测和预测糖尿病神经病变，以及预防其主要临床结局的发生。研究结果还显示，85例（23%）在随访5年期间发生组别转换。分析特定的代谢变量发现，血糖（空腹血糖和HbA1c）和空腹血清甘油三酯的变化与MOD、MARD向SIDD转变有关，MARD向SIDD转变则与脂肪肝指数增加有关。
4
总结总体来看，除SAID患病率更高（主动招募自身免疫性糖尿病患者所致）外，本研究中其他糖尿病类型群体的分布很大程度上遵循瑞典和芬兰队列模式。值得注意的是，6例（2%）基线GADA阴性的患者随访5年后检测为阳性，提示需对新诊断糖尿病患者进行全面的糖尿病相关的自身免疫筛查。研究认为聚类分析可以表征不同程度全身和脂肪组织胰岛素抵抗特征。在NAFLD和糖尿病性神经病变的早期阶段，特定的糖尿病群集表现出糖尿病并发症的不同患病率。这些发现有助于改善有针对性的预防和治疗，并为糖尿病及其合并症提供精确的药物。
特别是研究发现SIRD患者NAFLD患病率最高，SIDD患者糖尿病神经病变患病率最高，这些发现有助于对这些亚组患者采取有针对性的预防和早期治疗措施。?翁建平教授：颠覆认知，成人糖尿病至少分为5种类型
?杨涛教授：未来已来
如何迈向糖尿病的精准医学之路
1.AhlqvistE,StormP,K?r?j?m?kiA,etal.LancetDiabetesEndocrinol,6(5):-
2.ZahariaOP,StrassburgerK,StromA,etal.LancetDiabetesEndocrinol,7(9):-SACN.DIA.19.09.有效期至年03月
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