多发性骨髓瘤患者出现下肢无力和感觉障碍如何诊断和鉴别诊断？最近一期（5月5日）Neurology杂志临床推理系列报道了一例59岁多发性骨髓瘤女性患者出现下肢无力和麻木，一起看看起临床推理过程吧。
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患者为59岁女性，既往3期免疫球蛋白G（IgG）λ多发性骨髓瘤（MM）病史并接受硼替佐米和地塞米松治疗，有慢性下腰痛和慢性但持续改善的双下肢无力和麻木。此次因“下肢无力和麻木加重2-3周”就诊。就诊前，患者因败血症和心脏骤停而住院。其下肢无力首先见于左下肢，然后是右下肢，而麻木则双脚同时出现。患者无大小便失禁、鞍区感觉缺失、既往创伤或放疗史。双下肢无力和麻木导致步态障碍和跌倒，促使其入院作进一步检查。值得注意的是，硼替佐米是在就诊前4个月开始使用。初步检查显示恶病质，双侧大腿萎缩，双下肢迟缓性无力，反射消失。近端无力对称（双侧髋关节屈曲和膝关节屈伸为1/5），远端不对称（右背屈0/5；右跖屈、左背屈和左跖屈为2/5）。除无力外，患者下肢远端还有对称性感觉丧失，无感觉平面。上肢检查正常（包括运动、感觉和反射）。问题思考：1.定位诊断如何？定位诊断
定位诊断的第一步是对上下运动神经元受累进行鉴别。根据肌无力、萎缩以及反射和肌张力降低，可以定位于下运动神经元。因此，大脑和脊髓病变不太可能。另外，由于没有大小便失禁和无感觉平面，脊髓病变不太可能。其他可能的定位有：前角细胞、神经根、神经丛、周围神经、神经肌肉接头和肌肉。1.前角细胞和肌肉水平考虑到无力伴感觉障碍，该定位诊断不太可能。2.腰骶神经丛水平腰骶神经丛水平的功能异常有可能，特别是在已知的潜在恶性肿瘤的情况下。但是，恶性肿瘤导致的腰骶神经丛病变通常为单侧，这些患者通常在出现无力、麻木和反射减弱/缺失之前出现疼痛（夜间更为明显）[1]。此外，如果患者出现腰骶神经丛损伤，无论何病因，更可能出现明显的和不对称的感觉障碍，而非单纯下肢远端麻木。3.周围神经水平周围神经病变也有可能。如果仅考虑远端感觉改变，则患者的表现符合多神经病模式。如果患者出现不对称的感觉症状以及不对称的无力，则可能提示多发性单神经病[2]。当病变累及股神经、腓神经、胫神经或坐骨神经等多条周围神经时，多发性单神经病可以解释患者的不对称性无力。然而，感觉改变将包括股神经分布区域（大腿前部和内侧腿），而下肢远端的麻木将为非对称性。在该患者中，右侧腓神经受累较多（右脚无力更明显），那么理应右下肢远端感觉障碍更明显，但未见于该患者。此外，多发性单神经病可能累及上肢的周围神经，在该患者中正常。4.神经根水平如果病变累及腰骶部多个水平，则神经根水平的功能障碍可以解释不对称的下肢无力，但不能解释对称的下肢远端麻木。下肢远端感觉丧失和涉及不同肌节水平非对称肌无力的结合（L2/L3/L4为下肢近端肌肉，L5/S1为下肢远端肌肉），提示下肢周围神经和腰骶神经根均受累。问题思考：1.哪些检查有助于进一步定位诊断？进一步的检查
患者接受了神经根和周围神经的评估检查：胸/腰椎MRI增强扫描、肌电图（EMG）和神经传导检查（NCS）。常规感觉（右正中II指神经、右尺V指神经和腓肠神经）和运动（右正中神经、右尺神经、腓神经和右胫神经）神经检查显示：除腓肠神经无反应外余感觉检查正常；运动检查显示右腓和胫神经无反应。胫骨前部记录的腓神经检查显示波幅低，而潜伏期和传导速度正常。正中神经和尺神经检查显示正中神经波幅稍降低，余检查正常。在下肢远端和近端肌肉（L3–S1），右腰椎旁和右上肢远端（C8/T1）中进行EMG记录显示：右下肢和腰部椎旁肌检查显示胫前肌、腓肠肌、股内侧肌、髂腰肌存在去神经支配（纤颤电位和正锐波）；左胫前和腓肠肌显示出上述类似的表现；股内侧肌和臀中肌病变模式无法确定；患者不能耐受左股内侧肌的肌电图；右侧第一背间肌正常。这些表现提示轴突感觉运动性周围神经病和双侧非对称性腰骶部神经根去神经支配（右侧L2–S1，左侧L5–S1）。脊柱MRI（图）显示退行性变，受累椎体有MM，L3-L4压缩性骨折，但未显示出脊髓信号改变或受压，也未见马尾神经增强。值得注意的是，包括脊椎管和椎间孔狭窄在内的脊椎退行性变不能解释患者的神经功能障碍或EMG/NCS显示的去神经病变的程度。因此，神经影像学排除了弥漫性神经根受累的机械性病因。图脊柱MRI。短T1反转回复序列(STIR)矢状位（A）和T1增强矢状位（B）显示整个脊柱多个增强性、STIR高信号病灶，L3和L4椎体的病理性压缩性骨折，符合脊柱多发性骨髓瘤。此外，还可见弥漫性退行性改变，表现为多个水平的椎管和椎间孔狭窄。无脊髓信号异常或受压的表现。为此，进一步定位诊断为：周围型多发神经病和非机械性双侧腰骶多发性神经根病。问题思考：1.定性诊断如何？定性诊断
在考虑病因诊断时，应考虑患者的相关病史，包括MM及其正在进行的硼替佐米治疗。周围神经病变原因很多，最常见的是糖尿病。对于该患者，由于其亚急性起病和潜在的恶性肿瘤，其病因可以缩小范围。MM患者的周围神经病变可能继发于MM本身（副蛋白血症）、MM药物（如硼替佐米和沙利度胺）、淀粉样变性和POEMS综合征（多神经病、器官肿大、内分泌疾病、M蛋白和皮肤变化）[3-6]。MM患者的神经根病比神经病更常见，通常是由于浆细胞瘤，病理性骨折、椎体塌陷引起的椎间孔狭窄直接压迫神经根，以及少见的软脑膜疾病（LMD）所致[3,4]。血清学检查显示血红蛋白A1c、促甲状腺激素和维生素B12、血管内皮生长因子（VEGF）水平正常、HIV和血管紧张素转换酶（ACE）阴性。血清电泳显示在gamma范围内有单克隆峰（IgGλ），水平为11.45g/dL。脑脊液检查显示白细胞、红细胞计数和葡萄糖正常，但蛋白升高（mg/dL）；感染性检查（单纯疱疹病*、性病研究实验室、西尼罗河、结核病PCR，培养物）和ACE均为阴性或在正常范围内。脑脊液细胞学和流式细胞阴性。脑脊液电泳显示γ球蛋白为62％（正常为3％–13％），M峰为58.8％（通常无法检测到）。脂肪垫活检和骨髓染色未见淀粉样蛋白沉积。问题思考：根据病史、查体和辅助检查，最终的诊断是什么？最终诊断
1.双侧腰骶部多发神经根病如上所述，在MM患者中，特别是疾病晚期患者（如该患者），神经根病最可能因神经根直接受压或LMD所致。压迫的原因有椎骨病理性骨折导致的椎间孔狭窄、椎体塌陷和浆细胞瘤。对该患者进行了脊柱影像和脑脊液分析，包括细胞学检查和流式细胞术检查，分别排除了神经根病的机械性病因和LMD。尽管LMD的证据为阴性，但CSF分析显示有副蛋白，结合患者的晚期MM病史，患者的双侧腰骶部多发性神经根病归因于MM相关的副蛋白血症。2.轴突感觉运动性周围神经病如上所述，对于MM患者，尤其是疾病晚期并接受硼替佐米治疗的患者，周围神经病最可能的原因包括硼替佐米相关的周围神经病变（BIPN）、原发性淀粉样变性、POEMS综合征和副蛋白血症。众所周知，周围神经病是硼替佐米最重要的非血液副作用之一。BIPN呈剂量依赖性，常见于第一个疗程内，在第5个周期达到高峰，通常表现为疼痛性感觉神经病，呈长袜-手套型分布。该疾病的临床标志是指尖和脚趾的神经性疼痛。尽管不常见，但硼替佐米也可能导致运动神经病，通常表现为下肢远端无力，累及多达10％的患者。在治疗方面，降低硼替佐米的剂量和调整疗程仍然是最重要的干预措施[7]。在该患者中，由于无力的程度和模式（非常严重，近端和远端同时出现）、无疼痛相关的远端感觉改变，以及在硼替佐米开始后约3个月出现进展性无力/麻木，因此BIPN可能性较小。原发性系统性淀粉样变性，称为轻链淀粉样变性，是与周围神经病相关的浆细胞病。约见于15％的患者，可能为感觉运动性或自主神经性，或两者兼有[4]。典型症状包括疼痛性对称性远端感觉神经病，也可出现无力，但不太明显。结合运动受累为主的表现，脂肪垫活检和骨髓染色的阴性结果，淀粉样变性相关的神经病可能性不大。POEMS综合征也有可能。在该综合征中，临床表现主要为慢性、进行性、运动性为主的多发性神经病以及骨硬化性骨病。从神经病变的角度来看，这些患者表现为下肢远端对称性感觉改变，随后出现运动系统受累。病程常为进行性，经常伴有严重的运动障碍[4]。由于缺乏骨硬化性病变、VEGF水平正常以及没有Castleman病的证据，该患者不符合POEMS的诊断标准[8]。综上所述，患者最终诊断为副蛋白血症性多神经根神经病。为此患者接受血浆置换治疗，而运动症状得到轻度改善。鉴于硼替佐米加剧了神经病变，停用该药。讨论
恶性浆细胞病定义为单株浆细胞的增殖并产生单克隆免疫球蛋白（称为副蛋白或M-蛋白）的疾病。MM是这组疾病中最常见的疾病。MM患者可能会出现许多神经系统并发症，包括神经根病和神经病。本文报道了一例与MM相关的副蛋白多神经根神经病。高达13％的患者可见临床相关的MM相关副蛋白神经病，是一组异质性疾病。可为感觉运动性，也可为脱髓鞘性或轴突性。相对于λ轻链，其与IgG和免疫球蛋白A的单克隆重链和κ轻链更相关。其病理生理学仍存在争议，但可能的机制包括肿瘤产生体液、轻链的有害作用以及体液免疫介导的反应。MM的治疗不能改善副蛋白血症性神经病变，针对神经病变的治疗方法也尚未确立[3,4,9]。MM的神经根病通常为机械性压迫（如椎体浆细胞瘤、病理性骨折导致椎间孔狭窄或椎体塌陷）或LMD所致。其他少见的情况是神经根的受累与MM相关性多发性神经病有关[10]。本病例展示了很好的临床推理过程，对MM相关的神经系统并发症也作了很好的综述。目前，关于MM相关的副蛋白性多发性神经病尚存很多未知的领域。参考文献：
1.BrejtN,BerryJ,NisbetA,BloomfieldD,BurkillG.Pelvicradiculopathies,lumbosacralplexopathies,andneuropathiesinoncologicdisease:amultidisciplinaryapproachtoadiagnosticchallenge.CancerImaging;13:–.
2.EnglandJD,AsburyAK.Peripheralneuropathy.Lancet;:–.
3.KwanJY.Paraproteinemicneuropathy.NeurolClin;25:47–69.
4.DispenzieriA,KyleRA.Neurologicalaspectsofmultiplemyelomaandrelateddisorders.BestPractResClinHaematol;18:–.
5.CavalettiG,MarmiroliP.Chemotherapy-inducedperipheralneurotoxicity.NatRevNeurol;6:–.
6.CourielDR,RickerH,SteinbachM,LeeCJ.Neurologicmanifestationsofblooddyscrasias.HematolOncolClinNorthAm;30:–.
7.ArgyriouAA,IconomouG,KalofonosHP.Bortezomib-inducedperipheralneuropathyinmultiplemyeloma:a