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事业常成于坚忍，毁于急躁。我在沙漠中曾亲眼看见，匆忙的旅人落在从容的后边；疾驰的骏马落在后头，缓步的骆驼继续向前。
——萨迪
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第五章常见的癌痛治疗
第六节癌性神经病理性疼痛
二、神经病理性疼痛发生机制
目前针时神经病理性疼发生机制方面的相关研究较多，其发病机制的阐明对寻找有效的治疗方法具有重要意义。
（一）外周机制
1．外周敏化组织损伤时，细孢的渗出（如巨噬细胞，肥大细胞等）、血管扩张、交感神经兴奋等因素可导致的炎症因了群的释放。这些因子包括组胺、缓激肽、神经生长因子、白介素、肿瘤坏死因子等。研究显示，一氧化氮对中枢神经系统的痛觉过敏发挥着重要作用；此外，发生退变的神经释放的降钙素基因相关肽（cal-citonin-generelatedpeptide，CGRP）和P物质（substanceP，SP）等神经肽可引发血管扩张和渗出：另外，肥大细胞和巨噬细胞释放的炎症因子可促进神经病理性疼痛的发生。损伤发生后，炎症和修复过程所导致机体外周过度兴奋状态称为外周敏化。大多数患者在损伤修复和炎症消退后，外周敏化就会消除。但当损伤或疾病的反复刺激导致伤害性感受持续存在时，初级传入神经元的改变也将继续存在。炎症介质如降钙素基因相关肽、P物质等可导致外周敏化。这些物质可以敏化和兴奋伤害性感受器，导致放电阈值的降低和异位放电的产生。这种表现与特定外界刺激通过相应离子通道引起感觉神经电压改变相关。非选择性阳离子通道（TRPVl）在炎性疼痛的产生中有着重要作用，另外其他离子通道诸如TRPAI、TRPM8、P2X3等也可能与触诱发痛和痛觉过敏相关，具体机制尚不完全清楚。
2．神经损伤后异位电活动自发性疼痛可能由周围神经损伤后的伤害性感受路径上的自发性电活动引起。感觉神经上离子通道的表达、分布、磷酸化因为神经损伤而发生剧烈改变，这种变化可导致细胞膜固有物质改变和膜电位振荡，从而在未接受刺激的情况下节律性发放神经冲动，即异位电发放。神经损伤时，损伤神经周围的未损伤神经也可能由原来的未诱发状态转为传入放电状态并由此导致痛感。高表达于背根神经元的双孔钾离子通道TRESK在神经损伤后下调，可导致感觉神经膜电位隐定去极化。有研究认为钠离子通道，INaP在神经损伤后自发性疼痛的产生中也起着重要作用，这种主导膜电位阈下波动的钠离子通道常见于损伤的感觉神经元，可能与异常动作电位发放有关。电压门控钠离子通道可能也参与了异位放电。在损伤的感觉神经上表达的电压门控钠离子通道Nav1.3参与于膜电位的去极化后电位的形成过程，在损伤的感觉神经纤维神经轴索膜上也发现另一种电压门控钠离子通道Nav1.8的表达增多。而这两者都可在损伤神经相邻的未损伤纤维上被观察到。此外神经损伤使低电压门控钾通道下调，该通道可稳定膜电位及调控去极化过程中动作电位数量，提示电压门控钾通道也与神经损伤后动作。
3．神经损伤和神经纤维的再生长感觉神经损伤后，萎缩性改变会减少胞体大小和轴突直径，最终导致神经元死亡，降低表皮内疼痛感受器的密度，这会导致感觉丧失。但矛盾的是，有时感觉神经损伤后会出现痛觉过敏和疼痛加重（传入神经阻滞疼痛），这是由于切断了一个神经及其靶器官之间的联系会降低神经生长因子和其他神经营养因子的表达，而这些物质正是神经生长和维持所必需的，并作为信号分子发挥作用，最典型的传入神经阻滞疼痛的一个例子是截肢后幻肢痛。
4．感觉性去神经支配和侧支神经纤维的生芽感觉神经受损后，萎缩改变如沃勒变性可导致神经细胞体积和轴突直径的缩小，最终导致神经元的死亡。这也使表皮内感受器密度降低。根据神经损伤的类型不同，这些变化可以导致感觉缺失、痛觉过敏和疼痛增加。切断神经与其末梢之间的连接可以导致神经营养因子的丢失，而这些因子对神经的生长和维持以及信号转导都十分重要。在慢性痛患者的皮肤活检中发现C类纤维的密度降低，伴随这一反应的即是侧支神经纤维的生芽。
（二）中枢机制
1．中枢敏化可表现为疼痛增强和痛阈降低，即与继发性的触诱发痛及痛觉过敏相关。脊髓背角释放兴奋性物质的外周传入纤维持续性地放电，导致二级伤害感受性神经元或电压门控通道改变．这种改变使能激活二级伤害感受性神经元的低阈值机械敏感性传入纤维，从而产生高兴奋性。突触后细胞膜兴奋性与中枢敏化有关，突触后钙离子水平的变化对突触强度的改变起主要作用。有研究发现T型钙离了通道Cav1.2能被microRNA双向调节，并在产生中枢敏化中起重要作用。通过阻断N型钙离子通道和干扰钙离子通道转运都能减少递质的释放从而减少中枢敏化，并对治疗神经病理性痛有效。脊髓背角下行去抑制在产生中枢敏化过程中也担当着重要角色。减少髓核内抑制性物质甘氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）水平能导致中枢敏化从而引起触诱发痛。研究发现肿瘤坏死因子-α能通过p38减少GABA中间神经元活动，并通过增加线粒体内钙离子水平介导脊髓中间神经元内活性氧的产生从而减少GABA的释放。此外神经损伤后其他抑制性物质（如腺苷）也可能减少。
2．脊髓谷氨酸能调节周围神经损伤后通过激活谷氨酸受体增加脊髓神经元兴奋性，神经损伤也诱导脊髓谷氨酸转运体下调以维持突触内谷氨酸的稳态平衡，相应的可用谷氨酸增加促进了神经元的敏化和兴奋性*性。神经胶质细饱活化和炎症细胞因子：神经损伤后，神经胶质细胞及炎症因了会发生很大的变化。白介素1、白介素6、肿瘤坏死因子等增多，同时伴有神经胶质细胞特别是小神经胶质细胞的增生，对导致神经系统的敏化起到很重要的作用。
（三）去抑制机制
1．脊髓水平当伤害性刺激传递到较高的皮质中枢时，会促使一系列减轻疼痛的抑制神经元活化。在脊髓水平，初级传入γ-未端的氨基丁酸和氨基醋酸的释放增加，增加背角中间神经元的抑制性γ-氨基丁酸和氨基醋酸能的活化。当神经损伤后，会出现抑制性电流的大量减少，导致γ-氨基丁酸的生成与释放机制功能失调。而神经损伤后还会出现脊髓背根神经节表达μ-阿片的受体减少和脊髓次级神经元对阿片类药物的敏感依从性下降。这种在脊髓水平的去抑制现象介导了神经病理痛的中枢敏化。
2．脊髓上水平传导伤害性信号的下行传导通路起源于水管周灰质、蓝斑、扣带前回、杏仁核、下丘脑，在下传至脊髓之前，需经过脑干中央导水管周围灰质核团的转换。
（四）神经损伤
神经病理性疼痛与神经系统损伤有关，虽然神经损伤后可在相关皮肤区域表现出多种症状，如自发性疼痛、麻木、放电感或痛觉过敏等，但阴性症状如感觉缺失．痛温阈降低等常常是躯体感觉系统损伤的首要指征，并能被感觉质量测试及床旁测试检出。高阈值伤害感受器可被强烈的机械、温度、化学刺激激活并将信息传递到位于脊髓背角的伤害感受性神经元．再通过丘脑投射到大脑皮质，产生以上感觉和疼痛的情感体验。这些脊髓背角通路受来自于脑干的下行抑制及易化作用影响．而低阈值传入是由另外的周围及中枢通路激活并且只产生无害性感觉。周围神经病变引起的阴性症状与初级感觉神经元直接相关，这些病变可导致细胞死亡及感觉信息的妥协性传导，进而影响感觉的具体形式，如在化学治疗（化疗）所致神经痛中感觉神经轴索发现存在线粒体损伤，这种感觉而非运动轴索损伤．可导致感觉迟饨，而早期糖尿病周围神经病变即国由于皮内C纤维下调引起热阈上调。许多神经损伤的患者只表现出阴性症状，而一些患者因为特殊的病理过程也可表现出阳性症状，如痛觉过敏及自发性疼痛。
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