中科医院曝光 https://m-mip.39.net/nk/mipso_4895883.html一概述副肿瘤综合征是指全身性或系统性恶性肿瘤在患者体内未发生转移的情况下即已引起的自身远隔器官功能的病理变化，导致神经、消化、造血、内分泌、骨和关节、泌尿系等发生病变。而在神经系统（包括中枢神经系统、周围神经系统、神经肌肉接头、肌肉）产生的病变，称为神经系统副肿瘤综合症（paraneoplasticneurologicalsyndromes,PNS）。约1%的癌肿患者出现PNS,50%以上病例为肺癌所致,也可见于卵巢癌、淋巴瘤等多种癌肿,这也提示临床筛查癌肿时应有所侧重.副肿瘤综合征出现明显的临床症状可发生在肿瘤发现之前、之后或与之同时发生，它们的出现几乎均预示预后不良。其病程和严重程度与原发恶性肿瘤的病程和恶性程度并无相关的联系.约1／2的患者出现神经系统症状时，原发性癌肿尚处于可根治阶段，因而临床早期诊断对于及时发现和治疗癌肿至关重要。二病因及病因及机制机制未明，有以下学说：1）肿瘤分泌的神经*素2）肿瘤和神经系统之间对某种重要物质的竞争。如巨大的腹膜后肉瘤可消耗大量糖而致低血糖性脑病3）机会性感染。肿瘤如淋巴瘤或治疗可使患者的免疫系统受到抑制，从而导致机会性感染。最好的例子就是乳头多瘤空泡病*感染导致的进行性多灶性白质脑病。4）自身免疫反应。较为推崇：癌肿细胞与患者的神经细胞间存在共同的抗原决定簇，癌肿细胞作为启动因子诱发机体产生高度特异性抗体，此种抗体在补体的参与下，不仅攻击、抑制癌肿细胞，同时也攻击、损害了神经细胞。神经细胞损害后又释放出的抗原可进一步引起鞘内抗体合成，又可导致更为广泛的免疫应答反应，使更多的部位受损。PNS最常见的原发性肿瘤包括了小细胞肺癌(small-celllungcancer,SCLC)、卵巢癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤、胸腺瘤和淋巴瘤。三临床表现依据Graus等在年提出副肿瘤性神经系统综合征的诊断标准，分为：1）典型综合征：边缘叶脑炎、亚急性小脑变性、Lambert-Eaton综合征、脑脊髓炎、感觉神经元神经病、眼肌阵挛-肌阵挛、皮肌炎、慢性假性胃肠道梗阻。2）非典型综合征：感觉运动周围神经病、僵人综合征、运动神经元病、脑干脑炎、急性坏死性脊髓炎、血管性周围神经病、急性全自主神经功能不全、获得性神经性肌强直、急性坏死性肌病、视神经炎、重症肌无力。抗体3）特异性神经肿瘤抗体：抗Hu、Yo、CV2、Ri、Ma2、amphiphysin抗体，它们的存在高度提示肿瘤，从某种意义上说，这些抗体在PNS中最常见，应用最多4）非特异性神经肿瘤抗体：ANNA3、PCA2、抗Tr、ZIC4、mGluR1抗体，此类抗体不常见，国内也不常规筛查，与肿瘤部分相关。5）可伴有肿瘤的抗体：他们的存在提示伴/不伴肿瘤，不认为是PNS特异性抗体，但存下提示需对肿瘤进行筛查。存在于中枢神经系统、神经肌肉接头及周围神经，包括抗电压门控钙通道(VGCC)、电压门控钾通道(VGKC)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)抗体等。四．副肿瘤性小脑变性(PCD)PCD是最常见的CNS副肿瘤性神经综合征。其特征性表现是亚急性起病的躯干和肢体共济失调、构音障碍和眼震。约40%患者以非对称性的共济失调起病,随着疾病的进展发展为对称性受累。通常数周内进展为全小脑受累,个别情况下进展更快。在疾病的早期,CSF检查可提示炎性反应(白细胞计数升高、蛋白质增加和鞘内合成IgG升高),但神经影像学检查正常;数月至数年后的晚期神经影像学检查常提示弥漫性小脑萎缩。最常见的肿瘤神经元抗体为Yo、Hu、VGCC和VL2/CRMP5抗体,Tr抗体较少见。最多见于乳癌、卵巢癌及小细胞肺癌Yo抗体与乳腺癌或卵巢癌相关,Tr抗体与淋巴瘤相关。Yo抗体阳性的PCD患者生存期明显长于Hu抗体阳性患者(中位数分别是13个月和7个月)。PCD相关抗体谱在临床研究中不断得到扩展。SOX-1抗体有助于识别PCD相关的隐匿性SCLC,该抗体对SCLC的特异性为%,灵敏度为49%。近40%的PCD患者抗体检测结果是阴性的。治疗及转归：PCD通常对治疗反应(包括肿瘤定向治疗和免疫治疗)欠佳,这可能与早期T细胞介导的不可逆性小脑浦肯野细胞损伤有关。尽管Hu或Tr抗体阳性的PCD患者较Yo抗体阳性PCD的残疾风险更低,但大多数患者会进展为依靠轮椅活动。五．副肿瘤性边缘性脑炎（LE）LE的临床特征是亚急性起病的短期记忆丧失、癫痫发作、易怒、抑郁和认知能力下降。最常伴有小细胞性肺癌的发生，其综合征的出现一般在肺部癌肿发现之前。与肿瘤抗神经元抗体(如Hu）和细胞表面抗体（AMPAR）相关。LE的临床特征、相关的肿瘤和临床转归取决于免疫反应类型(细胞免疫或体液免疫)如：SCLC患者的Hu抗体阳性时,LE很少是孤立存在的,通常合并弥漫性和多灶性脑脊髓炎。CV2/CRMP5抗体阳性的LE通常合并感觉运动神经病、小脑性共济失调、舞蹈病、葡萄膜炎和视神经炎。Ma2抗体最常见于与睾丸生殖细胞肿瘤相关的LE,且合并下丘脑和脑干功能障碍的青年男性。六．抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎(NMDAR)抗NMDAR脑炎是与细胞表面抗原抗体相关的最常见脑炎。抗NMDAR脑炎主要表现为精神症状,如记忆力减退、认知障碍、精神、癫痫发作、异常运动或昏迷。该病主要患病人群是年轻女性和儿童。副肿瘤性NMDAR脑炎的原发性肿瘤具有一定年龄相关性,12岁以上,约50%患者合并单侧或双侧卵巢畸胎瘤,畸胎瘤在老年患者(45岁)中罕见。检测到靶向GluN1受体特定表位的IgG抗体可以辅助诊断抗NMDAR脑炎。目前已有动物模型证实了该抗体的致病作用,该抗体具有抗NMDAR脑炎特异性抗NMDAR脑炎的治疗原则主要是摘除肿瘤和免疫治疗,患者通常可以完全康复,且复发率较低。七.副肿瘤脊髓病脊髓也是副肿瘤免疫反应的攻击目标。快速起病、进行性进展的脊髓病可能复发或为单相病程。抗Hu抗体阳性PNS患者可出现亚急性起病、孤立性累及脊髓前角运动神经元的运动功能障碍。大多数脊髓病病例中,脊髓病同时快速起病、进行性进展的脊髓病可能合并其他神经系统综合征(副肿瘤性脑脊髓炎)。;抗CV2/CRMP5、抗Hu抗体.八.副肿瘤性周围神经病副肿瘤性周围神经病综合征主要包括副肿瘤性感觉神经元病(PSN)和自主神经病(慢性假性肠梗阻)；非典型：感觉运动神经病、运动神经病等。PSN的病程特征是亚急性起病、快速进展,表现为感觉异常和早期痛觉丧失,大多为不对称或多灶性,以上肢更常见。数日后累及双侧肢体近端，躯干及面部、头皮、口腔及生殖道粘膜。PSN患者脑神经也可受损,表现为面部麻木、感觉性听力障碍或味觉丧失。检查见各种反射消失，肌力相对正常。大多数PSN患者的神经病变先于肿瘤症状。最常见的潜在肿瘤是SCLC。约80%的PSN患者存在副肿瘤性自身抗体,以抗Hu抗体和抗CV2/CRMP5抗体最常见。对于抗Hu抗体或抗CV2/CRMP5抗体阴性的感觉神经元病患者,如果经肿瘤治疗后症状明显改善,则支持PNS的诊断,否则不能确定其与肿瘤的相关性。九.神经肌肉接头病多见于男性，中年后起病，肢体近端及躯干肌无力，下肢多见。肌肉呈现病态疲劳，短暂肌肉用力收缩后肌力增强，持续用力收缩后肌力又下降。咽喉肌及眼外肌少受累。也可出现自主神经症状，主要表现为口干、便秘、出汗异常及直立性低血压大部分患者血清中可发现P／Q型电压门控钙通道(VGCC)抗体，85%~90%的LEMS患者VGCC抗体阳性,副肿瘤性LEMS患者抗体阳性率几乎达到%。多见于小细胞肺癌。十.副肿瘤性肌病多发性肌炎与皮肌炎25%的皮肌炎是副肿瘤性的。现已发现皮肌炎综合征特异性抗体Mi2、Jo1、SRP抗体。皮肌炎相关肿瘤最常见的是卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结肠直肠癌和淋巴瘤。初诊皮肌炎时必须考虑广泛性肿瘤筛查,以3年为周期重复筛查可以提高检出率。十一.副肿瘤性斜视眼阵挛斜视眼阵挛（opsoclonus）也是一种最具特征性的副肿瘤综合征。急性起病，眼部表现无节律、不自主、多方向持续性眼球震颤，睡眠时仍然存在，注视物体时加强。同时伴躯干和四肢肌阵挛，常伴小脑综合征及脑干广泛损害。病程可有自发缓解。头部CT及MRI检查正常。部分患者MRI可发现中脑后部、小脑蚓部或脑桥T2加权像异常信号。儿童期患者，胸廓中合并有周围的神经母细胞瘤者超过50%，激素治疗有效。成人多见于肺癌，乳腺癌和卵巢癌，有部分病例发现小脑浦肯野细胞变性。脑脊液中抗-Yo抗体、抗-Ri抗体（抗神经元抗体）阳性，特别是后者对诊断有意义。
本期科普：孙一鸣
主治医师，研究生学历，医院神经内三科医生。
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