痛性糖尿病周围神经病变
发病机制
痛性糖尿病周围神经病变（PainfulDiabeticPeripheralNeuropathy,PDPN）以自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏和一定程度感觉缺失为特征，性质为典型的神经病理性疼痛，强度异常剧烈，对标准化镇痛治疗效果差，是疼痛临床控制的重要难题。
PDPN形成的机制错综复杂，包括外周敏化、中枢敏化、下行抑制系统的失能、离子通道的改变等，并且多种机制相互影响。
疼痛上行传导功能增强
外周敏化是指外周伤害性感受神经元对传入信号的敏感性增加。
外周伤害性感受器感知到刺激，伤害性信号经外周的神经纤维，由脊髓背根神经节（DRG）传入脊髓背角，经过初步整合后，通过脊髓上行通路传递伤害性信息，经丘脑到达皮质引起痛觉。发生外周敏化时，受损的细胞和炎性细胞（如肥大细胞，淋巴细胞）会释放出化学物质，如去甲肾上腺素、缓激肽、组胺、前列腺素、细胞因子以及神经肽等。这些细胞介质可使伤害感受器发生敏化，放大其传入的神经信号。
中枢敏化是指脊髓及脊髓以上痛觉相关神经元的兴奋性异常升高或者突触传递增强，包括神经元的自发性放电活动增多、感受域扩大、对外界刺激阈值降低、对阈上刺激的反应增强等病理改变，从而放大疼痛信号的传递。
多种离子通道的异常参与了神经病理性疼痛的发生。如在神经损伤后，脊髓后角（主要是突触前膜）钙离子通道上的α2-δ亚基高表达，钙离子通道异常开放，钙离子内流增加，导致兴奋性神经递质释放增加，神经元过度兴奋，从而产生痛觉过敏和痛觉超敏[1]。
PDPN损害的纤维主要为Aδ纤维以及C纤维。外周神经受损对DRG以及轴突细胞膜电压门控各通道的功能与表达容易产生影响，造成自发性异位放电以及痛性神经病变。患糖尿病大鼠C纤维以及Aδ纤维再生以及变性的同时，其交感神经节后纤维出现侧枝，即芽生现象，此时交感神经节后纤维处于兴奋状态，其末梢所释放的去甲肾上腺素就会选择性对肾上腺能α2受体以及P物质受体产生作用，使DRG激活且传入神经元，让其敏感化以及兴奋，继而表现出灼性神经痛以及痛觉过敏[2]。
PDPN期间周围神经向中枢第二、第三级神经元传递冲动增加。这种中枢传递的敏感化增加，改变了神经元对感觉传入的敏感度和感觉阈值范围从而造成疼痛。中枢传递的敏感化由兴奋性氨基酸、P物质的释放、离子通道开放，使细胞内Ca2+积聚等造成[3]。
疼痛下行抑制功能受损
脑干对脊髓背角神经元具有下行抑制作用，下行抑制系统主要由中脑导水管周围灰质、延脑头端腹内侧核群（中缝大核及邻近的网状结构）和脑桥背外侧网状结构（蓝斑核群和KF核）的神经元组成，富含5-HT和NE，他们的轴突经脊髓背外侧束下行，对脊髓背角痛觉信息传递产生抑制性调制。
氧化应激和神经元炎症介导的神经变性造成了该通路中的5-HT和NE系统损害，使得大脑可能接受放大的疼痛信号[4,5]。
病程比较长的糖尿病痛性神经病变病人，丘脑和大脑精细感觉区域皮质之间所具有的联系功能下降，可见慢性疼痛能够使丘脑皮质之间的联系发生改变，使丘脑负反馈调节受到影响和破坏，所以当丘脑皮质之间功能发生紊乱时会表现出慢性疼痛[6]。
糖尿病痛性神经病变者可出现运动诱发电位阀值下降，且皮质静息期缩短，运动诱发电位幅度和皮质静息期之间比值下降，可见若糖尿病病人伴有痛性神经病变，其皮质抑制功能可能受损[7,8]。
急性血糖改变发生疼痛的机制
目前尚存争议。高血糖被认为是PDPN的触动因素。神经元暴露在高糖状态2h即可产生明显的氧化应激反应，并启动细胞的程序化死亡即细胞凋亡。
在糖尿病动物模型中，过氧化应激对神经胶质细胞的损伤造成了PDPN脱髓鞘病变，导致神经传导速度减慢及痛觉的出现，神经元中的氧化应激也可能引起轴突病变，轴突再生能力受损。
另外，氧化应激反应还可通过细胞内的各种调节通路激活细胞信号转导分子。在胰岛素及胰岛素增敏剂治疗控制血糖后，可使PDPN一些症状逆转。高血糖引起炎症及免疫反应所导致的细胞组织损害决定于该细胞和组织自身的抗氧化能力及其免疫防御能力。
因为周围神经抗氧化能力弱，所以周围神经系统比中枢神经系统较易受损。此外，在血糖急剧降低后造成后续的血流动力学改变使得神经内膜缺血缺氧，小纤维明显受损，也可导致PDPN症状的发生。缺氧上调炎症细胞因子亦可造成PDPN。目前高血糖是否为慢性疼痛得以维持的主要因素尚存争议[9]。
小胶质细胞在PDPN中的作用
除了周围的炎症，高血糖症和由此产生的活性氧物质也会影响脊髓的局部微环境，进而使小胶质细胞活化；反过来，激活的小胶质细胞合成并释放促炎细胞因子和神经活性分子，诱导脊髓伤害性感受神经元过度活跃，促进PDPN。
小胶质细胞激活后释放各种神经调节剂和神经活性物质，如活性氧、一氧化氮、过氧亚硝酸盐、前列腺素和促炎细胞因子，均参与PDPN的痛觉过敏和神经病理性疼痛。
STZ糖尿病大鼠的脊髓中IL-1β和TNF-α表达增加；通过全身或脊髓给予神经胶质细胞的非选择性代谢抑制剂氟胞苷或选择性小胶质细胞抑制剂米诺环素抑制小胶质细胞，可抑制IL-1β和TNF-α的增加以及大鼠的热和机械超敏反应。
巨噬细胞在PDPN中的作用
巨噬细胞有两种极化状态M1和M2巨噬细胞，分别表达大量炎症因子iNOS，IL-1β，TNF-α等和抗炎细胞因子Arg-1等。高糖状态下，M1巨噬细胞等免疫细胞被激活而表达大量炎性因子，继而导致施万细胞凋亡和PDPN的发生。
有研究显示，抑制TNF-α等炎性细胞因子的释放，促使M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化，可使链霉素诱导的糖尿病大鼠的神经传导速度，神经血流和轴突形态逐渐恢复。
此外，一项临床研究显示巨噬细胞大量表达iNOS和TNF-α的DPN病人患疼痛的风险较高，且iNOS和TNF-α免疫反应性越强，疼痛越严重。这些研究表明了巨噬细胞在PDPN及神经病理性疼痛中的作用。
Reference：
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