背景导读
角膜神经是维持眼表稳态的关键组成部分。角膜主要由三叉神经的眼支支配。眼神经的鼻睫支(传入纤维)是角膜、眼睑和结膜的感觉器官,这些神经纤维可感知温度、化学刺激和机械刺激以及疼痛，面神经分支可控制眨眼,而自主神经则刺激泪液的产生和分泌。眼表神经反馈失衡可致干眼症(DED)和神经营养性角膜病变(NK)等角膜疾病。神经纤维的过敏和/或控制疼痛的神经中枢的失调则可导致神经性疼痛。本文就角膜神经的生理机制、病理机制、其相关性疾病及其与神经性疼痛、NK和DED的关系作一综述。文中也有讨论有助于治疗角膜神经疾病的新型治疗方法。
简介
DEWSII更新的干眼(DED)新定义中阐述了DED是一种眼表稳态失衡的多因素疾病并指出神经因素在DED中的重要作用。支配角膜的神经元因参与维护眼部稳态、眼部痛觉等可引起眼表疾病。角膜基质和内皮细胞中任何CNS和三叉神经纤维末梢所支配区域的角膜损伤，被认为是引发多种眼病的基础病因，譬如NK、神经性疼痛、神经源性炎症、DED发生。此篇综述总结了角膜神经生理学及其所导致的某些眼科疾病，并介绍了可能对角膜神经相关性疾病有效的新型治疗药物。
角膜神经生理学人体角膜富含神经纤维，大多数角膜痛觉感受器可感受热觉、机械和化学刺激。眼神经调节在维持泪液分泌量和泪液成分方面发挥着不可或缺的作用。稳态条件下，角膜和结膜神经接受大脑低水平刺激，进而刺激支配泪腺的面神经的交感神经和副交感神经纤维，向分泌器官发出信号以使其分泌足够的泪液并形成泪膜以保护眼表。异物刺激时可产生更多泪液以冲走有害物质。曾有研究提出基础泪液在接受过多刺激时最多可增加倍，因此角膜表面感觉神经末梢可通过变化泪液产生量以快速适应各种环境变化（图1）。自主神经通过调节杯状细胞、泪腺和睑板腺功能参与泪液成分分泌。因此快速神经反应机制对维持正常泪液量和泪液质量以及角膜稳态具有重要意义。然而需进一步研究以阐明其作用机制。有研究表明，炎症时感觉神经和交感神经的比例会有所变化。这些重要的神经回路受到损伤将可能导致眼部病理性改变，譬如NK。图1眼表疾病与角膜神经的关联DED
50岁以上人群DED的发病率为5%~30%，是一类多因素引起的泪液异常疾病。根据DEWSII指南，DED可分为缺水型或蒸发型。干眼可由泪腺、睑板腺或调节泪腺的神经回路功能障碍引起。神经感觉异常及角膜敏感性下降被认为是常见临床特征。糖尿病、眼部手术、角膜接触镜等因刺激眼部神经所以DED也是其常见并发症。研究发现DED患者角膜基质神经纤维数量减少、走行曲度变大等与DED严重程度呈正相关。另有研究数据表明，神经因素可作为独立因素引发DED。神经性疼痛
神经性疼痛由躯体感觉神经系统受损或病变引起，是一类因神经轴功能紊乱而引起的疾病。泪液不足时眨眼等机械压力可能导致损伤和神经末梢持续性过度刺激，这种损伤可能使受损神经纤维电化学活动的过敏化，进而引起神经性疼痛。物理或化学损伤引起的角膜表面损伤导致受损细胞和局部浸润的免疫细胞释放大量信号分子，继而持续刺激痛觉感受器并降低刺激阈值，最终引起异常性疼痛或痛觉过敏。这些因子将引发伤害性感受器持续放电，若眼表损伤持续存在，则可发展为中枢敏感化。与短暂的外部刺激引起的痛觉性疼痛不同，这种疼痛无法进行病因性治疗。神经营养性角膜病变
神经营养性角膜病变(NK)为罕见的、常被误诊的一种角膜疾病。其发病机制为病*感染、化学灼伤、物理损伤、医源性损伤或大脑手术所致的三叉神经病变。神经损伤导致眼表神经因子分泌不足，三叉神经损伤还可因导致泪腺反射减弱、泪液分泌减少而进一步损伤角膜上皮。慢性疾病可降低角膜敏感性从而进一步加剧NK细胞感染或阻止角膜正常愈合。角膜敏感性评估及角膜结构成像有助于NK诊断。有研究认为，许多神经递质和神经营养因子有助于NK治疗。治疗方案，有更好的选择吗？DED以减轻症状、炎症和重建眼表稳态为治疗目的，主要治疗手段有人工泪眼、环孢素、MIM-D3、神经生长因子、DHA等，作用机制包括促进泪液生成、保护神经、促进神经再生、诱导角膜愈合。年FDA新批准了一种新型刺激神经以促进快速生成泪液的电子设备应用于临床制品。此外血清也可考虑用于DED治疗，但有待进一步研究。神经性疼痛以解除疼痛为治疗目的，比如系统性药物、局部镇痛药、神经调节剂、抗氧化饮食、运动或刺激疗法。有研究认为，自体血清、神经生长因子或局部应用糖皮质激素、环孢素亦有助于此类疾病的治疗。NK则以预防角膜进展性损伤、促进角膜上皮细胞愈合为治疗目的。应立即停止使用含防腐剂药物、甾体类药物及抗生素。治疗性接触镜可能有助于促进创伤愈合，重组神经生长因子可用于中重度NK治疗，自体血清或其他血液制品（如PRGF）也可促进眼表上皮再生。最近RGTA基质疗法或可成为预防眼部炎症性疾病的新方式，目前处于临床III期试验。虽有诸多进展，但某些药物仍需进一步评估。探索角膜神经，在眼表治疗当中意义非凡角膜神经支配在眼表稳态和眼部疾病中所发挥的关键作用逐渐被广泛认可。随着对角膜神经在感知损伤、促进DED及其他角膜疾病恢复方面的了解，创新性治疗模式也在不断扩展。以神经再生和恢复神经功能为目标的治疗方式，或许将填补目前治疗方案的不足。神经性疼痛仍是一类较为棘手眼病，亟需有效的治疗方案，所以进一步研究神经因素在眼表疾病中的作用相当有意义。来源：