[1]羅金成,宋志強.藥物源性瘙癢的研究進展[J].臨床皮膚科雜誌,,49(01):62-64./font/font
一、名词解释
1.药物源性瘙痒：
是指由药物诱发的无原发性皮肤或黏膜损害的瘙痒。任何药物都可能通过免疫机制或非免疫机制介导瘙痒。临床上以药物引起的胆汁郁积性瘙痒最为常见。
二、介导瘙痒的常见药物分类
1.药物引起的胆汁淤积及肝*性瘙痒
1.1阿莫西林克拉维酸、红霉素、米诺环素、磺胺甲基异唑、氟喹诺酮、特比萘芬、氯丙嗪、卡托普利、对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷、苯妥英钠、雌激素和合成代谢类固醇、吩噻嗪、别嘌呤醇、他汀类等药物均可诱导本类型瘙痒
1.2该类型瘙痒一般在给药数周之后才开始出现，在停止使用致痒药物之后，一般数小时至数天即缓解，有些也可持续数月乃至几年。
1.3药物导致胆汁淤积及肝损害进而引发瘙痒的具体发病机制仍有待进一步阐明。目前认为，该类型瘙痒可能跟血清中胆汁酸盐、内源性阿片肽、自分泌运动因子及其产物溶血磷脂酸等含量升高有关。
1.4不能进行激发试验，尤其是存在活动性肝损时。
2.阿片类药物引起的瘙痒
2.1阿片类药物在临床上广泛用于围手术期以及疼痛的治疗。阿片类药物常见的不良反应之一是诱发皮肤瘙痒[7]。患者的瘙痒发生率与阿片类药物的类型及给药途径有关。有文献[8]报道，基于不同给药途径阿片类药物引起瘙痒的发生率是不一样的，口服发生率为2%～20%，静脉注射为10%～50%，椎管内注射或硬膜外注射为30%～%。其中鞘内注射吗啡后瘙痒发生率甚至高达%
2.2传统上认为阿片类药物可通过作用于分布在中枢神经系统（脑及脊髓）中的μ-阿片肽受体（μ-opioidreceptors,MORs）介导瘙痒。临床上观察到，服用与MORs有高度亲和力的阿片类药物（如吗啡、芬太尼等）后，外科术后病人大多会出现瘙痒症状。也有研究发现，MORs同样存在于人类皮肤感觉神经纤维上，提示阿片样肽或许可通过激活外周相关受体产生瘙痒。近年的研究认为，由阿片样物质引起的广泛性瘙痒可能是μ受体和κ受体（κ-opioidreceptors,KORs）系统不平衡的结果。
3.氯喹及其他抗疟药物诱发的瘙痒
3.1氯喹是用于防治疟疾的经典药物，同时也可用于阿米巴肝脓肿、类风湿关节炎以及系统性红斑狼疮等疾病的治疗。
3.2氯喹诱发的原发性瘙痒具有明显的人种遗传易感性。氯喹使用于非洲黑种人出现的药物性瘙痒的发生率高达60%～70%[10]，在其他种族人群却少见。
3.3氯喹引起的瘙痒，1/3的患者局限于手掌及足底，而泛发全身的占60%以上。其他抗疟药物如阿莫地喹、羟氯喹等也可引起瘙痒.
3.4氯喹诱发的皮肤瘙痒症的发病机制尚未明了。以往的研究提示，瘙痒的发生可能与服药后体内组胺及内源性μ-阿片肽释放增加[11]、氯喹代谢缓慢致血药浓度过多有关。Liu等[12]的研究显示，Mas基因相关G蛋白偶联受体A3(MasrelatedGproteincoupledreceptorA3,MrgprA3）是氯喹的特异性受体，特异性地表达在外周神经系统的背根神经节和三叉神经节。氯喹激活MrgprA3受体，诱导细胞内钙释放，引起瘙痒神经传导通路兴奋，在大脑皮层产生瘙痒感觉。
4.羟乙基淀粉诱发的瘙痒
4.1羟乙基淀粉（hydroxyethylstarch,HES）是一种外科和重症监护室常用的人造胶体液体药物，临床上用于补充血容量。
4.2早在上世纪80年代，已经观察到HES给药后频繁发生严重的持续性皮肤瘙痒症。HES所致的瘙痒基本观察不到原发性皮肤损害，往往在给药1～6周后发生，且瘙痒的发作频率及严重程度具有剂量依赖性。大多数患者的瘙痒泛发全身且剧烈，严重影响患者生活质量。
4.3HES诱发的瘙痒的发病机制仍不清楚，已证实该药所引起的瘙痒与组胺及P物质的释放无明显的关联性，可能与HES在外周神经末稍及皮肤组织细胞中沉积有关[2]。HES可以直接机械性激活位于表皮及真皮乳头层中的C纤维神经末梢的致痒受体介导瘙痒。
5.靶向抗癌生物制剂与瘙痒
5.1新型靶向抗癌药物作用于对癌细胞增殖及转移至关重要的某些特异性分子通路，显著提高了许多恶性肿瘤患者的生存率。
5.2使用靶向抗癌生物制剂后发生皮肤不良药物反应的报道却屡见不鲜，其中包括痤疮样皮疹、皮肤干燥症、甲沟炎和瘙痒等。瘙痒可能独立发生，也可继发于痤疮样皮疹及皮肤干燥症。Gandhi等[13]报告有36%癌症患者在接受靶向抗癌治疗期间出现瘙痒。
5.3在靶向抗癌新药中，已证实表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）抑制剂（如西妥昔单抗、厄洛替尼、帕尼单抗等）容易诱发瘙痒。
5.4瘙痒发生率相对较高的其他靶向抗癌药物还包括针对细胞*性T细胞抗原4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4,CTLA-4）的单克隆抗体（如伊匹木单抗等）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）抑制剂（雷帕霉素）、Raf蛋白激酶抑制剂（如索拉非尼、威罗非尼等）、Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂（如达沙替尼、伊马替尼等）、表皮生长因子受体和表皮生长因子受体-2(epidermalgrowthfactorreceptorandhumanEGFreceptor,EGFR-HER2）抑制剂（如凡他尼布等）和针对CD20的单抗（如利妥昔单抗等）等[14]。
5.5EGFR受体抑制剂诱导瘙痒的发病机制仍不清楚。可能的作用机制是，EGFR受体抑制剂通过阻断表皮基底层角质形成细胞表面的EGFR受体，引起角质形成细胞异常增殖、分化及迁移，并促进正常角质形成细胞的凋亡，引发皮肤屏障功能障碍，导致皮肤干燥及炎症反应；同时，EGFR还可促进真皮肥大细胞释放组胺和增强P物质作用而加重瘙痒。有趣的是，新型抗癌药物引起的皮肤损害及瘙痒的严重程度与患者的疗效反应及生存率呈正相关。
6.咪喹莫特引起的瘙痒
6.1咪喹莫特属于干扰素诱导剂，具有抗病*和免疫调节功能，用于成人外生殖器和肛周尖锐湿疣等的外用治疗。
6.2用药后疣体部位皮肤的瘙痒是这种药物的常见不良反应，其发病机制可能与激活Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）信号传导途径有关。TLR表达于巨噬细胞、树突状细胞和上皮细胞表面，主要作用是识别病原体，启动固有免疫。咪喹莫特可通过激活TLR3受体介导瘙痒[15]。
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