神经痛是疼痛科常见的就诊病种之一，是指在没有外界刺激的条件下而感到的疼痛，种类很多，按病变的部位可分为周围神经性痛和中枢神经性痛。病因不明者称为原发性神经痛，有明确病因者称继发性（或症状性）神经痛。
一.炎症是引起神经痛的主要原因
外周炎症除了能直接激活伤害性感受器引起中枢敏化，炎症信号还能通过间接途径增加伤害性感受器传入引起中枢敏化。外周炎症引起初级感觉神经元内神经化学特性发生变化。炎症引起NGF升高，导致表达TrkA的伤害性感受器开始高表达神经肽和其他NGF相关蛋白。此外，炎症信号或NGF还可作用于DRG神经元外周端末梢，引起DRG大神经元表达SP和BDNF。此时，低强度的非伤害性刺激激活有髓纤维在脊髓内释放神经肽，这些正常状态下不能引起中枢敏化的纤维在条件刺激下也能引起中枢敏化。在正常情况下，Aβ纤维只传入少量信息到脊髓背角浅层神经元，但是在炎症时Aβ纤维传入的信息显著增加。
外周炎症引起中枢敏化的一条重要中枢通路是脊髓背角神经元，在COX-2的作用下合成PGE2。PGE2通过与背角神经元上的EP2受体结合增强AMPAR和NMDAR电流，激活非选择性阳离子通道（nonselectivecationchannel）以及通过阻断甘氨酸受体减少抑制性甘氨酸能神经传递。PGE2还能作用于突触前末梢上的EP4受体促进递质释放。条件性去除神经元内COX-2几乎可引起外周炎症导致的机械性痛觉敏化的彻底缺失，但对外周炎症和热痛觉过敏没有影响，提示中枢神经元产生的COX-2在炎症性痛觉过敏中起重要作用。
外周炎症时，脊髓小胶质细胞形态、功能发生变化。小胶质细胞p38MAPK被激活，引起致炎细胞因子的合成和释放。在众多小胶质细胞释放的致炎因子中，IL-1β和TNF-α通过促进兴奋性电流、减少抑制性电流以及通过激活COX-2参与了中枢敏化的形成。
脊髓背角浅层神经元一般表达非Ca2+通透的GluR2型AMPAR，但外周炎症可以触发神经元膜上的GluR2/3型AMPAR变成GluR1型AMPAR。此时，AMPAR激活引起Ca2+内流，随后激活一系列信号通路引起中枢敏化。这种Ca2+通透型AMPAR产生的Ca2+内流是外周炎症时Ca2+促进炎性痛过程中胞内钙的一个重要来源，由其产生的内流Ca2+与NMADR相当。此外，外周炎症时随着NR2B亚基被磷酸化，NMDAR受体活性亦得以增加。
二．神经痛的传导途径
外周神经损伤后，损伤和非受损A、C纤维开始向中枢端产生自发动作电位。C纤维传入冲动引起和维持脊髓活动依赖性中枢敏化；A纤维结构和所含化学物质发生变化，来自A纤维传入冲动也开始参与中枢敏化的启动过程。背根神经节内受伤感觉神经元和少量非受伤感觉神经元在转录水平发生变化，这些神经元的膜性质以及递质功能等发生极大的变化。并且神经损伤引起的这些神经元变化要比外周炎症时更为剧烈。这些变化包括大直径纤维开始表达新的递质和神经调质，如SP、BDNF以及NOS辅助因子四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin）合成酶。此时刺激非伤害性感觉纤维也开始释放能引起中枢敏化的各种因子。另外，神经损伤会引起突触结构发生变化而影响突触的功能。外周神经损伤引起Ⅱ层C纤维的跨节退变（transganglionicdegeneration）。突触前传入的缺失，受损神经元突触再生能力增强，为有髓Aβ纤维从Ⅲ～Ⅳ层“出芽”深入Ⅰ～Ⅱ层与伤害性感觉特异性神经元产生联系提供了结构基础。
外周神经损伤引起抑制性递质的合成、释放或活性降低，引起去抑制状态，产生与兴奋性突触和膜兴奋性增强类似的网络功能效应（netfunctionaleffect）。在神经痛时，脊髓背角浅层神经元GABA能丢失和甘氨酸能抑制性电位降低，这种去抑制状态部分是由于抑制性中间神经元凋亡引起的。这种神经元的死亡看起来更像是由于NMDAR引起过久的兴奋*作用的结果，而非神经损伤引起中枢内谷氨酸大量释放所导致的。
神经损伤后并没有外周炎症时EP2受体活化引起的甘氨酸能神经传递减少，这是神经痛与炎性痛机制的一个区别。神经损伤引起脊髓神经元节段内抑制的另一个机制是部分脊髓Ⅰ层神经元在BDNF作用下，影响阴离子透过细胞膜，从而影响GABA的抑制效率。正常情况下，胞内Cl-浓度的维持依赖于两个作用相反的Cl-共转运体：K+-Cl-通道（KCC2）和Na+-K+-Cl-通道（NKCC1）。KCC2负责将Cl-转运到细胞外，而NKCC1负责将Na+、K+、Cl-转运到细胞内，两者共同维护胞内外Cl-梯度保持恒定。GABAA受体等引起通道开放，Cl-进入胞内，神经元超极化。外周神经损伤后，激活的小胶质细胞释放BDNF，引起部分脊髓背角浅层神经元KCC2表达减少。GABA激活GABAA受体，Cl-进入胞内减少或缺如，最终导致这些伤害性感觉神经元产生去抑制作用。与外周炎症类似，外周神经损伤后延髓头端腹外侧下行兴奋性控制增强，而抑制性下行控制减弱。
外周神经损伤引起脊髓内胶质细胞大量激活以及外周免疫细胞（尤其是巨噬细胞和T细胞）浸入。与外周炎症相比，小胶质细胞和星形胶质细胞在外周神经损伤时变化的程度更为剧烈，持续时间更长。激活的小胶质细胞产生释放营养因子、神经递质、细胞因子和活性氧簇，通过与神经元的交互作用触发中枢敏化，参与神经痛的形成。引起小胶质细胞的激活和募集的因素包括ATP、NO、细胞因子、趋化因子等等，其中有的来源于受损的感觉神经元释放，有的来源于小胶质细胞或星形胶质细胞及T细胞释放。小胶质细胞释放的细胞因子可以通过激活ERK和CREB提升神经元的兴奋性。激活的小胶质细胞也能释放BDNF和NO，促进脊髓节段内去抑制作用。此外，小胶质细胞还能通过产生ROS、产生凋亡细胞因子（如TNF）、减少谷氨酸重摄取引起神经元死亡。T细胞可产生细胞因子如IFN-γ，IFN-γ不仅能通过激活IFN-γ受体减少脊髓背角GABA能电位，还能激活和募集小胶质细胞。与小胶质细胞相比，星形胶质细胞在神经损伤后激活要略晚于小胶质细胞，且活化持续时间也更长。因此，在神经痛的维持阶段，星形胶质细胞比小胶质细胞可能更为重要。
三.癌痛是一种机理独特而复杂的疼痛状态
与神经痛、炎性痛有相似之处，但不尽相同。肿瘤组织可以释放一系列的生长因子、细胞因子和化学因子，如PGs、ET、TNF、转移生长因子、血小板源性生长因子及IL等，而初级传入神经元上表达有这些因子的受体。肿瘤分泌的这些因子可能直接通过激活初级传入神经元上的相应受体，激活伤害性感觉神经元，参与癌痛的产生。因此，认为癌痛的产生有炎症因素。随着肿瘤体积的增大，局部组织压力增加，从而压迫了支配该部位的神经纤维末梢；同时，肿瘤细胞释放的细胞因子、化学因子、生长因子等物质，不但破坏局部组织结构，也破坏支配局部组织的神经纤维分布。肿瘤生长可以引起小鼠皮下神经纤维萎缩（epidermalnervefibers，ENFs），同时可引起C纤维持续活化、冲动数目增加、对热刺激的反应阈值降低。在大鼠骨癌痛模型上也观察到DRG神经元受损（ATF3阳性）。这些都说明神经性因素参与了癌痛的产生过程。此外，癌痛脊髓内神经化学变化与炎性痛、神经痛也有相似之处，但又不完全相同，说明癌痛的产生绝不仅是炎性痛和神经痛的简单叠加。
1癌痛时外周传入神经敏化。实验中非伤害性刺激也能引起癌痛小鼠痛阈降低，并且出现脊髓SP受体内吞、Ⅰ层神经元c-Fos大量表达，而正常鼠只有在伤害性刺激情况下才有上述改变。电生理结果显示，骨癌痛大鼠C纤维敏化，Aβ纤维自发性活动显著增加。以上均提示骨癌痛时外周传入神经敏化。
2癌痛时脊髓内谷氨酸重摄取转运体减少，强啡肽和c-Fos表达增强。谷氨酸重摄取转运体减少，导致细胞外谷氨酸含量升高，对中枢系统产生兴奋*作用。骨癌痛时脊髓内WDR神经元反应性增强。
3癌痛尤其是骨癌痛时脊髓内星形胶质细胞和小胶质细胞长时程激活，这在炎性痛和神经痛中非常少见。胶质细胞激活释放各种细胞因子和生长因子（IL、NGF等）而改变脊髓内神经化学组成，在癌痛时的中枢敏化中起重要作用。骨癌痛时脑脊液中ATP增加，激活小胶质细胞上的P2X7R及p-38/IL-18通路。IL-18能引起WDR神经元反应增加以及脊髓Ⅱo层突触mEPSCs频率增加，通过增加突触传递参与癌痛的形成。
4大鼠骨癌痛时延髓头端腹内侧区（rostralventromedialmedulla，RVM）星形胶质细胞和小胶质细胞均激活，小胶质细胞表达P2X7R上调，抑制P2X7R显著下调脊髓内5-HT和Fos水平并缓解痛行为。可见RVM小胶质细胞P2X7R通过下行易化系统上调脊髓内5-HT水平，参与癌痛的形成过程。
总之，伤害性刺激激活伤害性感受器，DRG初级传入神经元对伤害性信息加工编码传入脊髓，引起脊髓活动依赖性中枢敏化。伤害性信息在脊髓内深加工后由脊髓投射神经元经脊丘束、脊颈束等痛觉传导通路传递到大脑内，最终形成痛感觉。炎症或组织损伤时，外周感觉神经系统敏化。此时，原来不能产生反应的非伤害性刺激也能激活伤害性感受器，原来只传递非伤害性信息的大直径有髓纤维也开始传递信息到脊髓背角伤害性感觉神经元，使得传入到脊髓、脑的信息增加。在中枢神经系统，神经元敏感性降低，兴奋性增强，突触同源或异源长时程增强，以及下行易化系统激活，促进了伤害性信息在脊髓、脑的传递。星形胶质细胞和小胶质细胞的激活产生神经炎症，促进了中枢敏化和疼痛信息的增强和传递。由此，来自外周的伤害性信息，经过外周敏化和中枢敏化过程，疼痛信息不断被放大和增强，加剧痛感觉。
王祥瑞