神经元脂解参与PUFA介导的神经系统功能和神经退变
年10月，中科院遗传与发育生物学研究所、常州中科脂典、贝勒医学院的相关研究人员在《EMBOreports》（IF:7.5）上发表了题为“NeuronallipolysisparticipatesinPUFA-mediatedneuralfunctionandneurodegeneration”的研究论文，揭示了神经元脂解在细胞自主调节神经系统功能和神经退变中的作用。
亮点概述：神经元脂解可防止脂滴在神经元中的积累。
阻断神经元脂解可减轻神经退变。
神经元脂解和从头合成多不饱和脂肪酸可协同促进神经退变。
多不饱和脂肪酸掺入磷脂可促进神经退变。
研究背景脂滴（LDs）是大多数真核细胞中存在的动态细胞质细胞器。LDs通过以中性脂质的形式储存多余脂质，维持细胞脂质稳态并维持脂肪生成和分解的协同作用。神经系统，包括神经元和胶质细胞，具有高浓度的脂质。然而，在正常情况下，神经系统中的LDs通常存在于胶质细胞中，正常情况下在神经元中不会出现。
已有研究表明，神经胶质细胞的LDs形成在保护神经元免受应激损伤方面起着重要作用。然而，目前尚不清楚为什么神经元在应激状态下不以自主的方式形成LDs来保护自己。一些神经退行性疾病如帕金森疾病、亨廷顿疾病、遗传性痉挛疾病等被报道与脂滴异常动态有关。尽管LD与神经元疾病之间有明显的联系，但神经元LD动态和神经元疾病之间的因果关系仍不清楚。
研究人员使用秀丽隐杆线虫作为模型，建立了神经元特异的LDs标记系统，发现与哺乳动物相似，正常情况下，线虫神经元中存在少量的LDs。为了揭示控制神经元LD动态的潜在机制，研究人员通过遗传筛选，发现脂分解通路上的关键基因atgl-1及lid-1突变后会造成线虫神经元内LDs异常积累。
lid-1（xd）和atgl-1（xd）在神经元中显示异位LD积累
ATGL-1/LID-1介导的脂解阻止了神经元LDs的积累。与脂肪分解相反，脂肪生成促进脂质储存。研究人员接着在神经元中过度表达脂质生成的相关基因，同样观察到LD的积累。因此，无论是促进脂肪生成还是减少脂肪分解，都会导致LD在神经元中的积累。表明神经元具有形成和水解LDs的能力。神经元中缺乏可见的LDs反映了在正常情况下，脂肪分解比脂肪生成占优势。
LID-1/ATGL-1介导的脂肪分解和DAGT1/2介导的脂肪生成调节神经元中的LD动态
ATGL-1在神经元中的表达尚未得到详细报道。研究人员利用绿色荧光蛋白（GFP）系统验证了ATGL-1的神经元表达，并进行了组织特异性抢救和组织特异性敲除实验，发现ATGL-1在神经元中发挥自主作用，以防止神经元LD的积累。
随后，研究人员探究了缺陷性脂解对神经元的影响，发现LDs的出现可能不影响神经元的大体形态，但会限制多不饱和脂肪酸（PUFA）的可用性，影响PUFA介导的触觉，LDs的积累会降低机械敏感性感觉神经元对外界机械刺激的敏感性。此外，atgl-1和lid-1突变体中神经元LDs的积累抑制了由离子通道蛋白mec-4过度激活引起的神经细胞退变。PUFA如AA（C20:4，n-6）和EPA（C20:5，n-3）能促进mec-4（d）诱导的神经退变。阻断新生PUFA的合成和神经元的脂解作用可以极大地保护神经元免受mec-4（d）引起的退变。
atgl-1（xd）和lid-1（xd）表现出轻微的触觉缺陷。
PUFA合成缺陷显著增强了atgl-1突变体在预防mec-4（d）神经变性方面的有益作用
最后，为了进一步研究PUFA是如何促进神经退变的，研究人员进行了脂类成分分析，以找出含有PUFA的脂质水平与神经退变严重程度之间的相关性。发现脂解作用和PUFA生物合成中的这些变化增加了PUFA向三酰基甘油（TAG）的分配，而减少了PUFA形成磷脂的作用则增加了神经元保护作用。因此，PUFA通过参与形成磷脂来促进神经退变。
含PUFA的磷脂调节mec-4（d）的神经退变
综上所述，该研究揭示了脂肪分解和脂肪生成的平衡调节神经元LD动态。表明有缺陷的ATGL-1/LID-1介导的脂肪分解会导致秀丽隐杆线虫神经元中的LDs自主积累。有缺陷的神经元脂解作用会影响对外界机械刺激的敏感性，而重要的是，它可减轻神经元过度活化引发的神经退变。当PUFA的从头生物合成被阻断时，神经保护作用被协同增强。将PUFA掺入磷脂中可能是神经元脂解和PUFA介导的神经退变的基础。
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